Pequeñas moléculas llamadas inmunomoduladores pueden ayudar a crear vacunas más eficaces e inmunoterapias más potentes para tratar el cáncer.
Pero encontrar las moléculas que instigan la respuesta inmune adecuada es difícil:se ha estimado que el número de moléculas pequeñas parecidas a fármacos es de 10 60 , mucho mayor que el número de estrellas en el universo visible.
En una posible primicia en el campo del diseño de vacunas, el aprendizaje automático guió el descubrimiento de nuevas moléculas que mejoran las vías inmunitarias y encontró una pequeña molécula en particular que podría superar a los mejores inmunomoduladores del mercado. Los resultados se publican en la revista Chemical Science.
"Utilizamos métodos de inteligencia artificial para guiar la búsqueda de un enorme espacio químico", dijo el profesor Aaron Esser-Kahn, coautor del artículo que dirigió los experimentos. "Al hacerlo, encontramos moléculas con un rendimiento de nivel récord que ningún ser humano habría sugerido que probáramos. Estamos emocionados de compartir el modelo para este proceso".
"El aprendizaje automático se utiliza mucho en el diseño de fármacos, pero no parece haber sido utilizado previamente de esta manera para el descubrimiento de inmunomoduladores", afirmó el profesor Andrew Ferguson, quien dirigió el aprendizaje automático. "Es un buen ejemplo de cómo transferir herramientas de un campo a otro."
Los inmunomoduladores funcionan cambiando la actividad de señalización de las vías inmunes innatas dentro del cuerpo. En particular, la vía NF-κB desempeña un papel en la inflamación y la activación inmune, mientras que la vía IRF es esencial en la respuesta antiviral.
A principios de este año, el equipo de PME llevó a cabo una evaluación de alto rendimiento que analizó 40.000 combinaciones de moléculas para ver si alguna afectaba estas vías. Luego probaron los mejores candidatos y descubrieron que cuando esas moléculas se agregaban a los adyuvantes (ingredientes que ayudan a estimular la respuesta inmune en las vacunas), las moléculas aumentaban la respuesta de anticuerpos y reducían la inflamación.
Para encontrar más candidatos, el equipo utilizó estos resultados combinados con una biblioteca de casi 140.000 moléculas pequeñas disponibles comercialmente para guiar un proceso computacional y experimental iterativo.
El estudiante de posgrado Yifeng (Oliver) Tang utilizó una técnica de aprendizaje automático llamada aprendizaje activo, que combina exploración y explotación para navegar de manera eficiente en la detección experimental a través del espacio molecular. Este enfoque aprende de los datos recopilados previamente y encuentra posibles moléculas de alto rendimiento para probarlas experimentalmente, al mismo tiempo que señala áreas que han sido poco exploradas y que pueden contener algunos candidatos valiosos.
El proceso fue iterativo; el modelo señaló posibles buenos candidatos o áreas en las que necesitaba más información, y el equipo realizó un análisis de alto rendimiento de esas moléculas y luego reintrodujo los datos en el algoritmo de aprendizaje activo.
Moléculas que superan al resto
Después de cuatro ciclos (y, en última instancia, tomando muestras de solo alrededor del 2% de la biblioteca), el equipo encontró moléculas pequeñas de alto rendimiento que nunca antes se habían encontrado. Estos candidatos de alto rendimiento mejoraron la actividad de NF-κB en un 110 %, elevaron la actividad de IRF en un 83 % y suprimieron la actividad de NF-κB en un 128 %.
Una molécula indujo un aumento triple de la producción de IFN-β cuando se administró con lo que se llama un agonista STING (estimulador de genes de interferón). Los agonistas de STING promueven respuestas inmunes más fuertes dentro de los tumores y son un tratamiento prometedor para el cáncer.
"El desafío con STING ha sido que no se puede obtener suficiente actividad inmune en el tumor, o la actividad está fuera del objetivo", dijo Esser-Kahn. "La molécula que encontramos superó a las mejores moléculas publicadas en un 20 por ciento".
También encontraron varios "generalistas":inmunomoduladores capaces de modificar vías cuando se administran conjuntamente con agonistas, sustancias químicas que activan los receptores celulares para producir una respuesta biológica. Estas pequeñas moléculas podrían, en última instancia, utilizarse en vacunas de forma más amplia.
"Estos generalistas podrían ser buenos para todas las vacunas y, por lo tanto, podrían ser más fáciles de llevar al mercado", afirmó Ferguson. "Es muy emocionante que una molécula pueda desempeñar un papel multifacético".
Para comprender mejor las moléculas encontradas mediante el aprendizaje automático, el equipo también identificó características químicas comunes de las moléculas que promovían comportamientos deseables. "Eso nos permite centrarnos en moléculas que tienen estas características, o diseñar racionalmente nuevas moléculas con estos grupos químicos", afirmó Ferguson.
El equipo espera continuar este proceso para buscar más moléculas y espera que otros en el campo compartan conjuntos de datos para que la búsqueda sea aún más fructífera. Esperan detectar moléculas para detectar una actividad inmune más específica, como activar ciertas células T, o encontrar una combinación de moléculas que les brinde un mejor control de la respuesta inmune.
"En última instancia, queremos encontrar moléculas que puedan tratar enfermedades", afirmó Esser-Kahn.
Un equipo de la Escuela Pritzker de Ingeniería Molecular (PME) de la Universidad de Chicago abordó el problema utilizando el aprendizaje automático para guiar la evaluación experimental de alto rendimiento de este vasto espacio de búsqueda.
Más información: Yifeng Tang et al, Descubrimiento basado en datos de inmunomoduladores innatos mediante detección de alto rendimiento guiada por aprendizaje automático, Ciencia química (2023). DOI:10.1039/D3SC03613H
Información de la revista: Ciencias químicas
Proporcionado por la Universidad de Chicago
