El abuso de metanfetamina (meth) es un importante problema de salud. Comprender cómo interactúa la metanfetamina con sus proteínas objetivo es crucial para el desarrollo de nuevos medicamentos para abordar la adicción a las drogas. Investigaciones anteriores sobre el mecanismo de los efectos de la metanfetamina se han centrado principalmente en el sistema de dopamina, pero estudios recientes sugieren que también puede unirse directamente al receptor de trazas de amina 1 (TAAR1), que desempeña un papel clave en las conductas relacionadas con el abuso de psicoestimulantes.
TAAR1 es un receptor en el cerebro que reconoce varias aminas biogénicas, incluido el compuesto natural β-fenetilamina (β-PEA). Se ha demostrado que los agonistas de TAAR1 son eficaces en el tratamiento de una variedad de enfermedades, incluidas la esquizofrenia, la depresión, el trastorno bipolar y la drogadicción, debido al papel fundamental de TAAR1 en la modulación de los sistemas monoaminérgicos. Por lo tanto, estudiar las interacciones entre la metanfetamina y TAAR1 a través de la biología estructural puede ayudar en el tratamiento de la adicción y en el desarrollo de nuevos fármacos antipsicóticos.
En un estudio publicado en Nature , un equipo de investigadores dirigido por H. Eric Xu del Instituto de Materia Médica de Shanghai de la Academia China de Ciencias (CAS), en colaboración con Xu Fei del Instituto iHuman de la Universidad ShanghaiTech, Wang Sheng del Centro de Excelencia en Investigación Molecular Cell Science de CAS y sus colaboradores han descubierto el mecanismo molecular de la unión de la metanfetamina al receptor de trazas de amina TAAR1.
La metanfetamina, o metanfetamina de cristal, alguna vez se usó con fines médicos, pero ahora se abusa de ella. Es similar a drogas como la morfina y el fentanilo, que tienen sus propias aplicaciones clínicas pero conllevan riesgos de abuso y adicción. Para garantizar un uso seguro y controlado es importante.
El equipo del Prof. H. Eric Xu ha realizado investigaciones científicas sobre cuestiones críticas asociadas con la adicción a las drogas. Por ejemplo, su equipo ha publicado dos Cell artículos, que han dilucidado sistemáticamente los mecanismos de interacción entre los receptores opioides y diversos analgésicos de molécula pequeña y opioides endógenos, en particular el fentanilo, proporcionando una base sólida para la intervención farmacológica en analgesia, adicción y regulación del estado de ánimo dirigiéndose a los receptores opioides.
En este nuevo estudio, los investigadores utilizaron microscopía crioelectrónica (crio-EM) para determinar estructuras de alta resolución del complejo proteico humano TAAR1-Gs estimulado por metanfetamina, β-PEA, el agonista selectivo RO5256390 y el candidato clínico SEP- 363856. El análisis estructural reveló que la metanfetamina se une a TAAR1 principalmente a través de interacciones polares con Asp103 y Tyr294. Una red de enlaces de hidrógeno alrededor del sitio de unión estabiliza las interacciones meta-TAAR1.
Además, el bucle extracelular 2 (ECL2) de TAAR1 forma una "tapa" única que interactúa con los ligandos, utilizando Phe186 y otros residuos hidrofóbicos. En comparación con la β-PEA, la metanfetamina forma interacciones polares más débiles con Asp103 y Ser107, lo que explica por qué la β-PEA tiene una mayor afinidad de unión con TAAR1.
Además, la farmacología estructural del candidato clínico SEP-363856 (un 5HT1A dual R y agonista de TAAR1) y se exploró el agonista selectivo de TAAR1 RO5256390 unido a TAAR1. El análisis estructural y los experimentos de mutagénesis revelaron cómo estos compuestos interactúan con el receptor y por qué exhiben diferente selectividad y afinidad.
Por ejemplo, las interacciones comunes que rigen el reconocimiento de SEP-363856 por TAAR1 o 5-HT1A R puede proporcionar la base estructural para la polifarmacología de SEP-363856. RO5256390, por otro lado, tiene interacciones adicionales con TAAR1, proporcionando selectividad sobre 5-HT1A debido a impedimento estérico.
Este estudio proporciona la tan esperada estructura de un receptor monoaminérgico al que se dirige la metanfetamina, sentando así las bases para el desarrollo de nuevos tratamientos para la adicción y fármacos para los trastornos psiquiátricos. Los elementos estructurales que rigen el reconocimiento de TAAR1 por la metanfetamina y otras aminas dilucidados en este estudio beneficiarán los futuros estudios farmacológicos y el desarrollo de fármacos de próxima generación.
Más información: Heng Liu et al, Reconocimiento de metanfetamina y otras aminas por el receptor de trazas de amina TAAR1, Naturaleza (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06775-1
Información de la revista: Celda , Naturaleza
Proporcionado por la Academia China de Ciencias
