El flujo de trabajo desarrollado, que aplica análisis estadístico para procesar datos de espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN), podría ayudar a acelerar el descubrimiento de nuevos fármacos y acelerar el desarrollo de nuevas reacciones químicas.

Los científicos del Laboratorio de Berkeley que desarrollaron esta técnica innovadora dicen que el flujo de trabajo puede identificar rápidamente la estructura molecular de productos formados por reacciones químicas que nunca antes se habían estudiado. Recientemente informaron sus hallazgos en el Journal of Chemical Information and Modelling. .

Además del descubrimiento de fármacos y el desarrollo de reacciones químicas, el flujo de trabajo también podría ayudar a los investigadores que están desarrollando nuevos catalizadores. Los catalizadores son sustancias que facilitan una reacción química en la producción de nuevos productos útiles como combustibles renovables o plásticos biodegradables.

"Lo que más entusiasma a la gente acerca de esta técnica es su potencial para el análisis de reacciones en tiempo real, que es una parte integral de la química automatizada", dijo el primer autor Maxwell C. Venetos, ex investigador de la División de Ciencias de Materiales del Laboratorio Berkeley y ex estudiante de posgrado. Investigador en ciencias de materiales en UC Berkeley. Completó sus estudios de doctorado el año pasado.

"Nuestro flujo de trabajo realmente le permite comenzar a perseguir lo desconocido. Ya no estará limitado por cosas cuya respuesta ya conoce".

El nuevo flujo de trabajo también puede identificar isómeros, que son moléculas con la misma fórmula química pero con diferentes disposiciones atómicas. Esto podría acelerar enormemente los procesos de química sintética en la investigación farmacéutica, por ejemplo.

"Este flujo de trabajo es el primero de su tipo en el que los usuarios pueden generar su propia biblioteca y ajustarla a la calidad de esa biblioteca sin depender de una base de datos externa", dijo Venetos.

Avanzando en nuevas aplicaciones

En la industria farmacéutica, los desarrolladores de fármacos utilizan actualmente algoritmos de aprendizaje automático para examinar virtualmente cientos de compuestos químicos con el fin de identificar posibles nuevos candidatos a fármacos que tengan más probabilidades de ser eficaces contra cánceres específicos y otras enfermedades. Estos métodos de detección revisan bibliotecas o bases de datos en línea de compuestos conocidos (o productos de reacción) y los relacionan con posibles "objetivos" de fármacos en las paredes celulares.

Pero si un investigador de medicamentos está experimentando con moléculas tan nuevas que sus estructuras químicas aún no existen en una base de datos, normalmente debe pasar días en el laboratorio para determinar la composición molecular de la mezcla. Primero, pasando los productos de la reacción a través de una máquina de purificación y luego usando una de las herramientas de caracterización más útiles en el arsenal de un químico sintético, un espectrómetro de RMN, para identificar y medir las moléculas en la mezcla una a la vez.

"Pero con nuestro nuevo flujo de trabajo, es posible realizar todo ese trabajo en un par de horas", afirmó Venetos. El ahorro de tiempo proviene de la capacidad del flujo de trabajo para analizar de forma rápida y precisa los espectros de RMN de mezclas de reacción no purificadas que contienen múltiples compuestos, una tarea que es imposible mediante los métodos convencionales de análisis espectral de RMN.

"Estoy muy entusiasmada con este trabajo, ya que aplica métodos novedosos basados ​​en datos al antiguo problema de acelerar la síntesis y caracterización", dijo la autora principal Kristin Persson, científica principal de la facultad de la División de Ciencias de Materiales del Laboratorio de Berkeley y profesora de UC Berkeley. de ciencia e ingeniería de materiales que también lidera el Proyecto de Materiales.

Resultados experimentales

Además de ser mucho más rápido que los métodos de purificación de mesa, el nuevo flujo de trabajo tiene el potencial de ser igual de preciso. Los experimentos de simulación de RMN realizados utilizando el Centro Nacional de Computación Científica de Investigación Energética (NERSC) en el Laboratorio de Berkeley con el apoyo del Proyecto de Materiales mostraron que el nuevo flujo de trabajo puede identificar correctamente moléculas compuestas en mezclas de reacción que producen isómeros y también predecir las concentraciones relativas de esos compuestos.

Para garantizar una alta precisión estadística, el equipo de investigación utilizó un sofisticado algoritmo conocido como Cadena Hamiltoniana de Monte Carlo Markov (HMCMC) para analizar los espectros de RMN. También realizaron cálculos teóricos avanzados basados ​​en un método llamado teoría de densidad funcional.

Venetos diseñó el flujo de trabajo automatizado como código abierto para que los usuarios puedan ejecutarlo en una computadora de escritorio normal. Esta comodidad será útil para cualquier persona de la industria o el mundo académico.

La técnica surgió de conversaciones entre el grupo Persson y los colaboradores experimentales Masha Elkin y Connor Delaney, ex investigadores postdoctorales del grupo John Hartwig en UC Berkeley. Elkin es ahora profesor de química en el Instituto Tecnológico de Massachusetts y Delaney es profesor de química en la Universidad de Texas en Dallas.

"En el desarrollo de reacciones químicas, constantemente dedicamos tiempo a descubrir qué se produjo una reacción y en qué proporción", dijo John Hartwig, científico de la facultad de la División de Ciencias Químicas del Laboratorio de Berkeley y profesor de química de la Universidad de California en Berkeley.

"Ciertos métodos de espectrometría de RMN son precisos, pero si uno está descifrando el contenido de una mezcla de reacción cruda que contiene un montón de productos potenciales desconocidos, esos métodos son demasiado lentos para usarlos como parte de un flujo de trabajo automatizado o experimental de alto rendimiento. Y eso es dónde podría ayudar esta nueva capacidad de predecir el espectro de RMN", afirmó.

Ahora que han demostrado el potencial del flujo de trabajo automatizado, Persson y su equipo esperan incorporarlo a un laboratorio automatizado que analice los datos de RMN de miles o incluso millones de nuevas reacciones químicas a la vez.