Vistas de estructuras cristalinas de FIH en complejo con péptidos derivados de ASPP. A (Izquierda) Alineación de secuencias de proteínas ASPP con sustratos FIH informados. (Derecha) Superposición de vistas derivadas de la estructura cristalina de FIH en complejo con ASPP2 y HIF-1α (código PDB 1H2K, 2,15 Å) que muestran la naturaleza conservada de la unión al sustrato. B Vistas de la estructura dimérica de FIH en complejo con un péptido derivado de iASPP (residuos 670-693), un péptido derivado de ASPP1 (residuo 932-954) y un péptido derivado de ASPP2 (residuo 969-991). C Vistas de primer plano de estructuras cristalinas de FIH en complejo con péptidos derivados de ASPP, los mapas Fo-Fc OMIT, que se muestran en malla verde, están contorneados en 3σ. Crédito:Diario de Química Biológica (2022). DOI:10.1016/j.jbc.2022.102020
El factor inhibidor del factor inducible por hipoxia (FIH) tiene un papel importante en la respuesta al bajo nivel de oxígeno (hipoxia) en los animales. FIH agrega un grupo hidroxilo (-OH) al regulador maestro Factor inducible por hipoxia (HIF), lo que influye en su capacidad para activar cientos de genes que median la respuesta del cuerpo a la hipoxia. También hidroxila miembros de la familia de proteínas de dominio repetido de anquirina, incluida la adición de un solo grupo hidroxilo a ASPP2 en asparagina 986.
ASPP2 participa en varios aspectos de la biología del cáncer, incluida la regulación de la polaridad/adhesión celular y la actividad transcripcional de la proteína supresora de tumores p53. Sin embargo, el efecto de la hidroxilación por FIH en la actividad de ASPP2 aún no está claro.
Un estudio dirigido por el ex investigador de Ludwig Oxford Thomas Leissing y su colega de Oxford Christopher Schofield, realizado en colaboración con los laboratorios del director de Ludwig Oxford Xin Lu y el miembro de Ludwig Peter Ratcliffe, investigó la hidroxilación de ASPP2 y otras proteínas de dominio repetido de anquirina.
Inesperadamente, además del sitio conocido de hidroxilación, el equipo descubrió la capacidad de FIH para agregar grupos hidroxilo a ambos residuos de asparagina dentro del motivo "VNVN" presente en las proteínas ASPP. Una caracterización adicional confirmó que se trata de un nuevo tipo de hidroxilación postraduccional.
El trabajo futuro definirá el papel de esta modificación sin precedentes de la FIH en la biología de la proteína del dominio repetido de anquirina y en la respuesta a la hipoxia.
Esta investigación se publica en el Journal of Biological Chemistry . Tijeras de proteínas para el transporte celular
