La forma más infecciosa de la levadura Candida albicans es un filamento largo (izquierda). Los investigadores del MIT han demostrado que cuando la levadura se cultiva en presencia de mucina glicanos, permanece en su forma redonda e inofensiva (derecha). Crédito:Julie Takagi
Candida albicans es una levadura que a menudo vive en el tracto digestivo y la boca humanos, así como en los órganos urinarios y reproductivos. Por lo general, no causa enfermedades en su huésped, pero bajo ciertas condiciones, puede cambiar a una forma dañina. La mayoría de Candida Las infecciones no son letales, sino sistémicas Candida La infección, que afecta la sangre, el corazón y otras partes del cuerpo, puede poner en peligro la vida.
Investigadores del MIT ahora han identificado componentes del moco que pueden interactuar con Candida albicans y evitar que cause una infección. Estas moléculas, conocidas como glicanos, son un componente importante de las mucinas, los polímeros formadores de gel que forman la mucosidad.
Las mucinas contienen muchos glicanos diferentes, que son moléculas de azúcar complejas. Un creciente cuerpo de investigación sugiere que los glucanos pueden especializarse para ayudar a controlar patógenos específicos, no solo Candida albicans pero también otros patógenos como Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus , dice Katharina Ribbeck, profesora de Andrew y Erna Viterbi en el MIT.
"La imagen que está surgiendo es que la mucosidad muestra una extensa biblioteca de moléculas pequeñas con muchos inhibidores de virulencia contra todo tipo de patógenos problemáticos, lista para ser descubierta y aprovechada", dice Ribbeck, quien dirigió el grupo de investigación.
Aprovechar estas mucinas podría ayudar a los investigadores a diseñar nuevos medicamentos antimicóticos o hacer que los hongos que causan enfermedades sean más susceptibles a los medicamentos existentes. Actualmente existen pocos medicamentos de este tipo, y algunos tipos de hongos patógenos han desarrollado resistencia a ellos.
Los miembros clave del equipo de investigación también incluyen a Rachel Hevey, investigadora asociada de la Universidad de Basilea; Micheal Tiemeyer, profesor de bioquímica y biología molecular en la Universidad de Georgia; Richard Cummings, profesor de cirugía en la Escuela de Medicina de Harvard; Clarissa Nobile, profesora asociada de biología molecular y celular en la Universidad de California en Merced; y Daniel Wozniak, profesor de infección e inmunidad microbiana, y de microbiología, en la Universidad Estatal de Ohio.
La estudiante graduada del MIT Julie Takagi es la autora principal del artículo, que aparece hoy en Nature Chemical Biology .
Hongos entre nosotros
Durante la última década, Ribbeck y otros han descubierto que la mucosidad, lejos de ser un producto de desecho inerte, desempeña un papel activo en el control de microbios potencialmente dañinos. Dentro de la mucosidad que recubre gran parte del cuerpo, hay comunidades densamente empaquetadas de diferentes microbios, muchos beneficiosos pero algunos dañinos.
Candida albicans se encuentra entre los microbios que pueden ser dañinos si no se contienen, causando infecciones de la boca y la garganta conocidas como candidiasis o candidiasis vaginal. Por lo general, esas infecciones se pueden curar con medicamentos antimicóticos, pero la Candida albicans invasiva las infecciones del torrente sanguíneo o de los órganos internos, que pueden ocurrir en personas con sistemas inmunitarios debilitados, tienen una tasa de mortalidad de hasta el 40 por ciento.
El trabajo anterior de Ribbeck ha demostrado que las mucinas pueden prevenir la Candida albicans las células cambien de su forma de levadura redonda a filamentos multicelulares llamados hifas, que es la versión dañina del microbio. Las hifas pueden secretar toxinas que dañan el sistema inmunitario y el tejido subyacente, y también son esenciales para la formación de biopelículas, que es un sello distintivo de la infección.
"La mayoría de Candida las infecciones son el resultado de biopelículas patogénicas, que son intrínsecamente resistentes al sistema inmunitario del huésped y a la terapia antimicótica, lo que plantea importantes desafíos clínicos para el tratamiento", dice Takagi.
En la mucosidad, las células de levadura continúan creciendo y prosperando, pero no se vuelven patógenas.
"Estos patógenos no parecen causar daño en individuos sanos", dice Ribbeck. "Hay algo en la mucosidad que ha evolucionado durante millones de años, que parece mantener a raya a los patógenos".
Las mucinas consisten en cientos de glucanos unidos a una columna vertebral de proteína larga para formar una estructura similar a un cepillo de botella. En este estudio, Ribbeck y sus estudiantes querían explorar si los glicanos podrían desarmar Candida albicans solos, separados del esqueleto de la mucina, o si se necesita toda la molécula de mucina.
Después de separar los glucanos de la columna vertebral, los investigadores los expusieron a Candida albicans y descubrió que estas colecciones de glicanos podrían prevenir la Candida unicelular de formar filamentos. También podrían suprimir la adhesión y la formación de biopelículas, y alterar la dinámica de Candida albicans interacción con otros microbios. Esto fue cierto para los glicanos de mucina que provenían de la saliva humana y la mucosidad gástrica e intestinal de los animales.
Es muy difícil aislar glicanos individuales de estas colecciones, por lo que el grupo de investigadores de Hevey en la Universidad de Basilea sintetizó seis glicanos diferentes que son más abundantes en las superficies mucosas y los utilizó para probar si los glicanos individuales pueden desarmar Candida albicans .
"Los glicanos individuales son casi imposibles de aislar de las muestras de moco con las tecnologías actuales", dice Hevey. "La única forma de estudiar las características de los glicanos individuales es sintetizarlos, lo que implica procedimientos químicos extremadamente complicados y prolongados". Ella y sus colegas se encuentran entre un pequeño número de grupos de investigación en todo el mundo que están desarrollando métodos para sintetizar estas moléculas complejas.
Las pruebas realizadas en el laboratorio de Ribbeck encontraron que cada uno de estos glicanos mostró al menos cierta capacidad para detener la filamentación por sí mismos, y algunos eran tan potentes como las colecciones de múltiples glicanos que los investigadores habían probado previamente.
Un análisis de Candida La expresión génica identificó más de 500 genes que están regulados al alza o a la baja después de interacciones con glicanos. Estos incluyeron no solo genes involucrados en la formación de filamentos y biopelículas, sino también otras funciones como la síntesis de aminoácidos y otras funciones metabólicas. Muchos de estos genes parecen estar controlados por un factor de transcripción llamado NRG1, un regulador maestro que es activado por los glicanos.
"Los glicanos parecen realmente aprovechar las vías fisiológicas y reconfigurar esos microbios", dice Ribbeck. "Es un enorme arsenal de moléculas que promueven la compatibilidad del huésped".
Los análisis realizados en este estudio también permitieron a los investigadores vincular muestras de mucina específicas con las estructuras de glicano que se encuentran dentro de ellas, lo que debería permitirles explorar más a fondo cómo esas estructuras se correlacionan con los comportamientos microbianos, dice Tiemeyer.
"Usando métodos glicómicos de última generación, hemos comenzado a definir de manera integral la riqueza de la diversidad de glicanos de mucina y anotar esa diversidad en motivos que tienen implicaciones funcionales tanto para el huésped como para el microbio", dice.
Una biblioteca de moléculas
Este estudio, combinado con el trabajo previo de Ribbeck sobre Pseudomonas aeruginosa y estudios en curso de Staphylococcus aureus y Vibrio cholerae , sugieren que diferentes glicanos están especializados para desactivar diferentes tipos de microbios.
Ella espera que al aprovechar esta variedad de glicanos, los investigadores puedan desarrollar nuevos tratamientos dirigidos a diferentes enfermedades infecciosas. Como ejemplo, los glicanos podrían usarse para detener una Candida infección o ayudar a sensibilizarla a los medicamentos antimicóticos existentes, rompiendo los filamentos que forman en el estado patógeno.
"Los glicanos por sí solos pueden potencialmente revertir una infección y convertir Candida a un estado de crecimiento que es menos dañino para el cuerpo", dice Ribbeck. "También podrían sensibilizar a los microbios a los antifúngicos, porque los individualizan, lo que también los hace más manejables por las células inmunitarias".
Ribbeck ahora está trabajando con colaboradores que se especializan en la administración de fármacos para encontrar formas de administrar glucanos de mucina dentro del cuerpo o en superficies como la piel. También tiene varios estudios en curso que investigan cómo los glicanos afectan a una variedad de microbios diferentes. "Nos estamos moviendo a través de diferentes patógenos, aprendiendo cómo aprovechar este increíble conjunto de moléculas reguladoras naturales", dice ella.
"Estoy realmente entusiasmado con este nuevo trabajo porque creo que tiene implicaciones importantes sobre cómo desarrollamos nuevas terapias antimicrobianas en el futuro", dice Nobile. "Si descubrimos cómo administrar o aumentar terapéuticamente estos glucanos de mucina protectores en la capa mucosa humana, podríamos prevenir y tratar infecciones en humanos al mantener los microorganismos en sus formas comensales". Un estudio revela cómo la mucosidad domestica a los microbios
