En un nuevo estudio publicado en Nature Chemical Biology , investigadores del Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) han revelado la mecánica molecular de una molécula de la superficie celular que es un posible objetivo de la inmunoterapia. Usando técnicas sofisticadas, incluida la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN), los investigadores demostraron la importancia de las llamadas moléculas chaperonas en la estabilización de este objetivo, conocido como proteína 1 relacionada con MHC-I (MR1).

Las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) viven en la superficie de casi todas las células y presentan antígenos peptídicos al sistema inmunitario, de modo que las células inmunitarias pueden detectar la presencia de un antígeno extraño, como los de bacterias, virus o incluso desarrollando tumores. En un proceso similar, la proteína 1 relacionada con MHC-I (MR1) presenta metabolitos más pequeños en su superficie para la vigilancia de las células inmunitarias específicas de MR1, a saber, las células T invariantes asociadas a la mucosa (MAIT).

Se sabe que MR1 es importante para el reconocimiento de infecciones microbianas, la identificación de células cancerosas frente a las sanas y la regulación de enfermedades autoinmunes. Estudios recientes también sugieren que MR1 puede mostrar una gama mucho más amplia de moléculas, incluidos metabolitos específicos del cáncer, que podrían servir como sensores internos para la enfermedad. Además, MR1 no varía entre la población humana, lo que lo convierte en un objetivo de inmunoterapia potencial prometedor. Sin embargo, antes de este estudio, se desconocía la mecánica molecular de MR1, específicamente, el papel de las moléculas chaperonas en el reconocimiento y la estabilización de las moléculas MR1.

Usando técnicas in vitro e in-cell, los investigadores encontraron que MR1 funciona de manera diferente a MHC-I, particularmente cuando se trata de carga molecular y afinidad por las chaperonas moleculares Tapasin y TAPBPR. Mientras que MHC-1 demostró una alta afinidad por las chaperonas moleculares cuando estaba vacío, pero una baja afinidad cuando estaba cargado con antígenos de presentación, MR1 interactuó a niveles igualmente bajos con TAPBPR, ya sea que estuviera cargado con metabolitos o no. A pesar de la corta vida útil del complejo, los investigadores utilizaron RMN para determinar con éxito su estructura 3D en un entorno acuoso fisiológicamente relevante. Curiosamente, estas interacciones de baja afinidad permitieron que las chaperonas catalizaran la carga y el intercambio de moléculas de metabolitos directamente en la superficie de MR1.

"Nuestros resultados proporcionan una base para utilizar chaperonas moleculares para estabilizar las moléculas MR1 ​​y permitir la carga y presentación de antígenos directamente en la superficie celular", dijo Nikolaos G. Sgourakis, Ph.D., Profesor Asociado en el Centro de Medicina Computacional y Genómica. en el Children's Hospital of Philadelphia y autor principal del estudio. "La investigación futura debería evaluar bibliotecas de metabolitos para ver cuáles muestran una alta afinidad para unirse a MR1. Los investigadores pueden entonces considerar formas de aumentar la expresión de la superficie de MR1, potencialmente mediante la promoción de interacciones más estables de MR1/acompañantes a través de varios enfoques, como el uso de moléculas pequeñas ." + Explora más

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