La proteómica basada en espectrometría de masas es la ciencia de grandes datos de proteínas que permite monitorear la abundancia de miles de proteínas en una muestra a la vez. Por lo tanto, es una lectura particularmente adecuada para descubrir qué proteínas son el objetivo de cualquier molécula pequeña. Un equipo de investigación internacional ha investigado esto usando proteómica química.

Los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) son una clase de fármacos utilizados en oncología. Un equipo de investigación internacional que involucra a científicos de la Universidad Técnica de Munich (TUM), la Universidad de Cornell en Ithaca (EE. UU.), el Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) en Heidelberg y la Universidad Martin Luther de Halle-Wittenberg ahora ha investigado los efectos de algunos HDAC drogas con más detalle. Los científicos investigaron si esos epifármacos afectan a proteínas distintas de las HDAC que están diseñadas para inhibir.

"Para hacerlo, la desconvolución de objetivos mediante proteómica química es el método de elección. Por lo tanto, primero creamos nuevas herramientas químicas, las denominadas matrices de afinidad, que nos permitirían perfilar sistemáticamente las HDAC", explica el Dr. Guillaume Médard, líder del grupo. de proteómica química en la cátedra TUM de Proteómica y Bioanalítica dirigida por el Prof. Bernhard Küster.

Perfil de fármacos HDAC mediante proteómica química

"Hice un perfil de 53 medicamentos y la mayoría de ellos, pero no todos, alcanzaron su objetivo de HDAC previsto", afirmó Severin Lechner, candidato a doctorado en la Facultad de Ciencias de la Vida de TUM. "Sin embargo, hubo algunas sorpresas. Los medicamentos utilizados en cientos de estudios científicos no fueron tan selectivos como se suponía. Muchos tenían objetivos adicionales que no se conocían previamente".

Estos resultados destacan el poder de los enfoques proteómicos, ya que pueden probar la unión a miles de proteínas a la vez. Finalmente, el equipo identificó varias moléculas con una selectividad sobresaliente, lo que las convirtió en los inhibidores elegidos para futuros estudios científicos.

El panorama objetivo de los fármacos HDAC

"El hallazgo más inesperado fue que MBLAC2 está fuera del objetivo para la mitad de las moléculas perfiladas", continúa Lechner. Esta proteína no está bien caracterizada. Coincidentemente, el equipo de la Prof. Maurine Linder en Cornell investigó al mismo tiempo. Los dos grupos colaboraron y confirmaron que, de hecho, la proteína se ve obstaculizada para realizar su función en presencia de las drogas.

Trabajando con el grupo del Prof. Michael Pfaffl en TUM, Lechner examinó los efectos fenotípicos inexplicables insinuados de algunos medicamentos y demostró que la inhibición o eliminación de MBLAC2 conduce a una acumulación de vesículas extracelulares en el espacio extracelular. Las vesículas extracelulares son pequeñas partículas unidas a la membrana secretadas por las células y transportadas por todo el cuerpo para transmitir biomoléculas e información entre células y tejidos.

Investigación fundamental para fabricar los epifármacos del mañana

“Estamos entusiasmados porque hemos descubierto un nuevo actor en este campo de la biología que abarca, en particular, los exosomas, que desempeñan un papel crucial en neurología, inmunología y oncología”, explica Médard. "Ahora estamos diseñando moléculas que solo golpean a MBLAC2 para que podamos probar esta oscura proteína en una variedad de sistemas modelo".

Este estudio será útil para quienes deseen utilizar inhibidores de HDAC para la biología de sondeo o para uso terapéutico. Ayuda a elegir la herramienta química adecuada. También es un valioso conjunto de datos para los químicos médicos que necesitan comprender cómo se relacionan las estructuras químicas con la potencia y la selectividad para fabricar los epifármacos del mañana.

La investigación fue publicada en Nature Chemical Biology . + Explora más

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