Usando la instalación de microscopía crioelectrónica de UT Southwestern, los investigadores han capturado imágenes de una enzima para la lipidación de Wnt, que es fundamental para el desarrollo humano y crucial para la activación de la señalización de Wnt. Los hallazgos, publicados en Nature , arrojó luz sobre los mecanismos detrás de esta actividad y eventualmente podría conducir a nuevos medicamentos para tratar diversas neoplasias malignas.

"Podemos impulsar la investigación aún más en el área clave de las vías de señalización relacionadas con el cáncer gracias a la instalación de microscopía crioelectrónica (crio-EM) de última generación de UT Southwestern", dijo Xiaochun Li, Ph.D. ., Profesor Asociado de Genética Molecular y Biofísica, quien codirigió el estudio con Yang Liu, estudiante de posgrado de cuarto año, y Xiaofeng Qi, Ph.D., investigador postdoctoral. Tanto el Sr. Liu como el Dr. Qi trabajan en el laboratorio de Li. "El mecanismo científico revelado podría acelerar el desarrollo de nuevos fármacos para combatir el cáncer en tumores sólidos avanzados".

Los científicos saben desde hace mucho tiempo que los miembros de la familia de proteínas Wnt son fundamentales para el desarrollo embrionario, ya que activan las vías de señalización necesarias para funciones como la formación del eje, la especificación del destino celular y la proliferación y migración celular. Cuando las proteínas Wnt se descubrieron por primera vez a principios de la década de 1980, se asociaron de inmediato con el cáncer; Se sabe que la señalización aberrante de Wnt contribuye al cáncer de páncreas, el melanoma, el cáncer de mama triple negativo y otros tipos de neoplasias malignas.

Para realizar sus funciones de señalización, explicó el Dr. Li, las proteínas Wnt primero deben activarse mediante la adición de una molécula de lípido, un trabajo realizado por una enzima llamada puercoespín (PORCN). Se desconoce cómo ocurre esto estructuralmente y el mecanismo por el cual los fármacos en investigación inhiben esta actividad.

Para investigar, el Dr. Li y sus colegas recopilaron imágenes crio-EM de cuatro estructuras:PORCN unido a una coenzima llamada palmitoleoil-CoA, que aporta la molécula lipídica para activar Wnt; PORCN unido a LGK974, un fármaco en investigación conocido por inhibir la señalización de Wnt; PORCN vinculado a LGK974 y WNT3A, un miembro de la familia Wnt; y PORCN se unió a una proteína WNT3A modificada con lípidos activada. Cryo-EM, una técnica reconocida por un Premio Nobel de 2017, congela proteínas en su lugar para obtener imágenes microscópicas de resolución atómica.

Estas imágenes mostraron que WNT3A, PORCN y palmitoleoil-CoA se juntan en una configuración tipo sándwich, con PORCN en el medio flanqueado por los otros dos precursores. Cuando WNT3A y PORCN se incubaron con LGK974 en lugar de palmitoleoil-CoA, el fármaco en investigación reemplazó al palmitoleoil-CoA, bloqueando su capacidad para unirse y contribuir con la molécula lipídica; sin esta modificación de lípidos, dijo el Dr. Li, WNT3A no puede desencadenar una cascada de señalización.

Además, las imágenes resolvieron un misterio de décadas de por qué la cadena de lípidos que modifica las proteínas Wnt difiere estructuralmente de la de una proteína relacionada llamada Hedgehog, que también está involucrada en el desarrollo humano y el cáncer y se activa mediante la modificación de lípidos. Mientras que la cadena de lípidos en Hedgehog está hecha de un ácido graso saturado, lo que hace que se extienda en línea recta, la de PORCN no está saturada, lo que hace que se doble en forma de C. Los investigadores descubrieron que esta torcedura es necesaria para que la cadena lipídica encaje en una cavidad en PORCN, un paso crítico antes de transferirla a Wnt.

El Dr. Li señaló que LGK974 es uno de varios medicamentos que afectan la señalización de Wnt que se encuentra actualmente en ensayos clínicos contra varios tipos de cáncer. Conocer las estructuras atómicas de Wnt, PORCN, palmitoleoil-CoA y sus complejos podría conducir a fármacos mejor diseñados para bloquear estas interacciones. + Explora más

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