Las integrinas conectan los citoesqueletos fibrosos de las células, que se muestran aquí, con la matriz que los rodea. Crédito:Xiaowei Zhuang/HHMI/Universidad de Harvard/Nature Publishing Group
Mencione una función biológica, y las proteínas llamadas integrinas probablemente estén involucradas en ella.
Juntos, los 24 miembros de la familia de las integrinas permiten que las células se unan entre sí y con la matriz que las rodea. Ayudan a las células a decidir en qué convertirse, adónde ir, cómo responder a su entorno y cuándo crecer, dividirse o morir.
La ubicuidad y versatilidad de las integrinas también significa que cuando las células que las contienen fallan, estas proteínas pueden contribuir a una variedad de enfermedades, desde enfermedades autoinmunes hasta cáncer.
La FDA ha aprobado hasta ahora seis medicamentos que reducen la actividad de integrinas específicas para tratar enfermedades como la esclerosis múltiple y la colitis ulcerosa y para prevenir la formación de coágulos de sangre. Sin embargo, para decepción de científicos, médicos y pacientes, otros candidatos prometedores fracasaron en los ensayos clínicos y redujeron el potencial de las integrinas como objetivos de tratamiento.
Un nuevo trabajo dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard y el Boston Children's Hospital descubre el motivo de las fallas y ofrece una posible solución.
Al observar de cerca una integrina involucrada en la coagulación de la sangre, Timothy Springer, profesor de Química Biológica y Farmacología Molecular de la Familia Latham en HMS y Boston Children's, y sus colegas encontraron que los medicamentos fallidos para dos integrinas diferentes inadvertidamente alientan a las integrinas a abrirse en su posición "activada", lo que podría impulsar la actividad de la integrina en lugar de sofocarla.
El equipo hizo algunos de sus descubrimientos utilizando cristalografía de rayos X, un método minucioso para determinar las estructuras moleculares de las proteínas. Estos son algunos de los diagramas resultantes de fármacos unidos a la integrina relacionada con el coágulo. Imágenes:Fu-Yang Lin, Jing Li, Yonghua Xie, et al., Cell
El equipo reveló que en su posición cerrada o "apagada", la integrina contiene una molécula de agua mantenida en su lugar por una serie de enlaces químicos. La integrina expulsa la molécula de agua cuando se activa.
Una vez que supieron lo que estaba sucediendo, los investigadores pudieron diseñar bloqueadores de integrina que engatusaron a la proteína de coagulación a su posición de "apagado" manteniendo la molécula de agua en su lugar con un átomo de nitrógeno.
Otras pruebas insinuaron que las moléculas de agua desempeñan el mismo papel en otras integrinas, lo que indica que la estrategia del equipo podría funcionar de manera más amplia.
Los hallazgos, publicados en la revista Cell el 15 de septiembre, forjar un camino más claro para el desarrollo de fármacos y profundizar la comprensión de los investigadores sobre cómo funcionan normalmente las integrinas.
"El mismo principio de diseño de captación de agua ya se ha extendido a otra integrina, y la información estructural sugiere que los investigadores pueden diseñar fármacos dirigidos a otros miembros de la familia de las integrinas para tratar enfermedades que causan un gran sufrimiento", dijo Springer, miembro del el Programa de Medicina Celular y Molecular del Boston Children's.
"Siempre es gratificante trabajar en un proyecto que es importante desde el punto de vista científico y médico", agregó. Las proteínas controlan las células
