Cómo los químicos de la Universidad de Rice usaron una vía genética poco común para diseñar metabólicamente células que sirven como fábricas de medicamentos para producir inhibidores de trombina que rompen los coágulos sanguíneos. El estudio comenzó con una encuesta bioinformática que encontró la clave en un ibis con cresta. Crédito:Laboratorio Xiao/Universidad Rice
Gracias al raro ibis crestado por una pista que algún día podría ayudar a nuestros cuerpos a producir mejores medicamentos.
La especie de ave es la única conocida que produce naturalmente una enzima capaz de generar un aminoácido no canónico; es decir, uno que no esté entre los 20 necesarios para codificar la mayoría de las proteínas.
Que exista, un descubrimiento realizado a través de la comparación computacional de las bases de datos del genoma, prueba que es posible que esa enzima funcione dentro del contexto de las células vivas, incluso si los científicos no saben qué hace por el ave.
Pero tienen una idea bastante buena de lo que podría hacer por nosotros.
Un nuevo estudio realizado por el químico Han Xiao de la Universidad de Rice, el físico teórico Peter Wolynes y sus colegas muestra que el aminoácido sulfotirosina (sTyr), un mutante del aminoácido tirosina estándar, es un componente clave para programar células vivas que expresen proteínas terapéuticas. Potencialmente, podría permitir que las células sirvan como sensores que controlen sus entornos y respondan con el tratamiento necesario.
Imitar la capacidad del ibis para sintetizar sTyr e incorporarlo a las proteínas requiere modificar el ADN de una célula con un codón mutante que, a su vez, produce la enzima transferasa, la sulfotransferasa 1C1, que se encuentra en el ave. Esto cataliza la generación de sTyr, un resto de reconocimiento esencial en una variedad de interacciones biomoleculares.
El estudio de prueba de concepto produjo por primera vez células de mamífero que sintetizan sTyr. En un experimento, el laboratorio de Xiao produjo células que mejoraron la potencia de los inhibidores de trombina, anticoagulantes utilizados para prevenir la coagulación de la sangre.
El estudio aparece en Nature Communications .
"En la naturaleza, la mayoría de nuestras especies están hechas con 20 bloques de construcción canónicos", dijo Xiao. "Si desea agregar un bloque de construcción adicional, debe pensar en cómo hacerlo. Resolvimos ese problema:podemos pedirle a la célula que lo haga.
Los científicos de la Universidad de Rice desarrollaron células diseñadas para expresar proteínas terapéuticas, específicamente un inhibidor de trombina. La clave es la inserción específica del sitio de sulfotirosina (sTyr), un mutante del aminoácido tirosina estándar que se encuentra naturalmente solo en el ibis con cresta. Crédito:Laboratorio Xiao/Universidad Rice
"Pero luego tenemos que tener la maquinaria de traducción para reconocerlo. Y un codón especial para codificar este nuevo bloque de construcción", dijo. "Con este estudio, hemos cumplido estos tres requisitos".
Xiao recibió una subvención de los Institutos Nacionales de Salud en 2019 para ver si las células podían programarse para producir sustancias con aminoácidos adicionales. El nuevo estudio demuestra el espectacular progreso del laboratorio.
Hasta ahora, los científicos alimentarían las células con aminoácidos no canónicos sintetizados químicamente. Hacer que la célula haga el trabajo es mucho más eficiente, dijo Xiao, pero eso requiere el descubrimiento de una nueva enzima transferasa con bolsillos de tirosina que puedan unirse al sulfato. Esa combinación de cerradura y llave podría usarse como base para una variedad de catalizadores.
"Ahora, a través de esta nueva estrategia para modificar proteínas, podemos cambiar totalmente la estructura de una proteína y su función", dijo. "Para nuestros modelos de inhibidores de trombina, demostramos que poner un bloque de construcción no natural en el fármaco puede hacer que el fármaco sea mucho más potente".
Valía la pena echar un vistazo para ver si la naturaleza se les había adelantado en un codón útil. Para eso, Xiao reclutó a Wolynes, codirector del Centro de Física Biológica Teórica, cuyo laboratorio comparó las bases de datos del genoma y encontró sulfotransferasa 1C1 en el ibis.
El laboratorio de Xiao empleó un codón de parada ámbar mutante, un grupo de tres nucleótidos de uracilo, adenina y guanina, para codificar la sulfotransferasa deseada, lo que dio como resultado una línea celular de mamífero completamente autónoma capaz de biosintetizar sTyr e incorporarla con gran precisión a las proteínas.
"Tuvimos suerte", dijo Xiao. "Ibis es la única especie que hace esto, lo cual fue descubierto mediante una búsqueda de similitud de secuencias de información genómica. Después de eso, les preguntamos si podían averiguar por qué esta enzima reconoce la tirosina pero nuestra sulfotransferasa humana no puede".
El equipo de Wolynes empleó AlphaFold2, un programa de inteligencia artificial desarrollado por Alphabet/Google's DeepMind que predice las estructuras de las proteínas.
Los investigadores esperan utilizar la combinación de bioinformática y detección mejorada computacionalmente para producir una biblioteca de aminoácidos no canónicos biosintetizados. Químicos expanden el código genético de E. coli para producir el aminoácido 21, dándole nuevas habilidades
