Un fármaco desarrollado por científicos de Scripps Research evita que el SARS-CoV-2 (azul) se una a los receptores ACE2 (rosa) para infectar células humanas. El fármaco se adhiere al virus y luego agrega un "grupo nitro" similar a la nitroglicerina a ACE2 cada vez que el virus recubierto de fármaco se acerca al receptor. Crédito:Scripps Research
Un nuevo medicamento diseñado por científicos de Scripps Research puede convertir el virus COVID-19 en un presagio de su propia perdición.
El fármaco, NMT5, descrito en Nature Chemical Biology el 29 de septiembre de 2022, recubre el SARS-CoV-2 con sustancias químicas que pueden alterar temporalmente el receptor ACE2 humano, la molécula a la que normalmente se adhiere el virus para infectar las células. Eso significa que cuando el virus está cerca, se bloquea su camino hacia las células humanas a través del receptor ACE2; sin embargo, en ausencia del virus, ACE2 puede funcionar normalmente.
"Lo bueno de este medicamento es que en realidad estamos volviendo el virus contra sí mismo", dice el autor principal Stuart Lipton, MD, Ph.D., presidente de Step Family Endowed y profesor de Scripps Research. "Lo estamos armando con pequeñas ojivas moleculares que terminan evitando que infecte nuestras células; es nuestra venganza contra el virus".
Antes de la pandemia de COVID-19, Lipton y sus colegas habían estado estudiando durante mucho tiempo variaciones del fármaco memantina, que Lipton desarrolló y patentó en la década de 1990 para tratar enfermedades neurológicas como el Alzheimer. Si bien la memantina se originó a partir de un medicamento contra la influenza que se usó en la década de 1960, los médicos comenzaron a investigarla para enfermedades adicionales después de notar que una mujer con síntomas de Parkinson mejoraba cuando tomaba el medicamento para la gripe.
"Mi equipo había hecho que estos medicamentos antivirales fueran mejores para el cerebro, y cuando surgió el COVID-19, nos preguntamos si, en el proceso, también habíamos hecho que alguno de ellos fuera mejor antiviral", dice Lipton.
Lipton y su equipo probaron una biblioteca de compuestos similares a la memantina en la estructura general pero cubiertos con ojivas farmacológicas adicionales. Señalaron que el candidato a fármaco designado como NMT5 tiene dos propiedades clave:podría reconocer y adherirse a un poro en la superficie del SARS-CoV-2, y podría modificar químicamente la ACE2 humana utilizando un fragmento de nitroglicerina como ojiva. El grupo se dio cuenta de que esto podría convertir al virus en un vehículo de entrega para su propia desaparición.
En el nuevo artículo, el grupo de Lipton caracterizó y probó NMT5 en células aisladas y en animales. Mostraron cómo NMT5 se adhiere firmemente a las partículas virales del SARS-CoV-2 a medida que los virus se mueven por el cuerpo. Luego, revelaron los detalles de cómo la droga agrega un químico (similar a la nitroglicerina) a ciertas moléculas si se acerca lo suficiente. Cuando el virus se acerca a ACE2 para infectar una célula, eso se traduce en que NMT5 agrega un "grupo nitro" al receptor. Cuando ACE2 se modifica de esta manera, su estructura cambia temporalmente, durante aproximadamente 12 horas, de modo que el virus SARS-CoV-2 ya no puede unirse a él para causar una infección.
"Lo que es realmente hermoso es que esto solo reduce la disponibilidad de ACE2 localmente cuando el virus se acerca", dice Lipton. "No derriba toda la función de ACE2 en otras partes del cuerpo, lo que permite el funcionamiento normal de esta proteína".
En experimentos de cultivo celular que probaron qué tan bien la variante Omicron del SARS-CoV-2 puede unirse a los receptores ACE2 humanos, el fármaco evitó el 95 % de la unión viral. En hámsters con COVID-19, NMT5 redujo los niveles de virus en 100 veces, eliminó el daño de los vasos sanguíneos en los pulmones de los animales y mejoró la inflamación. El fármaco también mostró eficacia contra casi una docena de otras variantes de COVID-19, incluidas las cepas alfa, beta, gamma y delta.
La mayoría de los medicamentos antivirales funcionan bloqueando directamente parte de un virus, lo que puede presionar al virus para que desarrolle resistencia al medicamento. Dado que NMT5 solo usa el virus como portador, los investigadores creen que es probable que el medicamento sea eficaz contra muchas otras variantes del SARS-CoV-2.
"Esperamos que este compuesto continúe siendo efectivo incluso cuando surjan nuevas variantes, porque no se basa en atacar partes del virus que comúnmente mutan", dice Chang-ki Oh, científico senior y primer autor del nuevo artículo. .
Aunque solo han estudiado el compuesto en modelos animales, el equipo ahora está creando una versión del fármaco para evaluar su uso en humanos, mientras realiza ensayos adicionales de seguridad y eficacia en animales.
"Estos emocionantes hallazgos sugieren una nueva vía para el desarrollo de medicamentos que requiere combinaciones de medicamentos para una preparación eficaz contra una pandemia", dice el coautor Arnab Chatterjee, Ph.D.
Además de Lipton, Oh y Chatterjee, los autores del nuevo artículo son Tomohiro Nakamura, Nathan Beutler, Xu Zhang, Juan Piña-Crespo, Maria Talantova, Swagata Ghatak, Dorit Trudler, Lauren N. Carnevale, Scott R. McKercher, Malina A. Bakowski, Jolene K. Diedrich, Amanda J. Roberts, Ashley K. Woods, Victor Chi, Anil K. Gupta, Namir Shaabani, Hejun Liu, Ian A. Wilson, Dennis R. Burton, John R. Yates III y Thomas F Rogers de Scripps Research; Mia A. Rosenfeld, Fiona L. Kearns, Lorenzo Casalino y Rommie E. Amaro de UCSD; y Cyrus Becker de EuMentis Therapeutics, Inc. + Explora más
