Investigadores de la Universidad de Stanford han descubierto una forma rápida y sostenible de producir sintéticamente un compuesto prometedor para combatir el cáncer en el laboratorio. La disponibilidad del compuesto ha sido limitada porque su única fuente natural actualmente conocida es una sola especie de planta que crece únicamente en una pequeña región de selva tropical del noreste de Australia.

El compuesto, denominado EBC-46 y técnicamente llamado tigilanol tiglate, actúa promoviendo una respuesta inmunitaria localizada contra los tumores. La respuesta rompe los vasos sanguíneos del tumor y finalmente mata sus células cancerosas. EBC-46 entró recientemente en ensayos clínicos en humanos luego de su tasa de éxito extremadamente alta en el tratamiento de un tipo de cáncer en perros.

Sin embargo, dada su estructura compleja, EBC-46 parecía sintéticamente inaccesible, lo que significa que no parecía existir un camino plausible para producirlo prácticamente en un laboratorio. Sin embargo, gracias a un proceso inteligente, los investigadores de Stanford demostraron por primera vez cómo transformar químicamente un abundante material de partida de origen vegetal en EBC-46.

Como beneficio adicional, este proceso puede producir "análogos" de EBC-46, compuestos que son químicamente similares, pero que podrían resultar aún más efectivos y potencialmente tratar una variedad sorprendentemente amplia de otras enfermedades graves. Estas enfermedades, que incluyen el SIDA, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer, comparten vías biológicas afectadas por el objetivo de EBC-46, una enzima clave llamada proteína quinasa C o PKC.

"Estamos muy emocionados de informar sobre la primera síntesis escalable de EBC-46", dijo Paul Wender, profesor Francis W. Bergstrom en la Facultad de Humanidades y Ciencias, profesor de química y, por cortesía, de química y biología de sistemas en Stanford. y autor correspondiente de un estudio que describe los resultados en la revista Nature Chemistry . "Ser capaz de hacer EBC-46 en el laboratorio realmente abre enormes oportunidades clínicas y de investigación".

Los coautores del estudio son Zachary Gentry, David Fanelli, Owen McAteer y Edward Njoo, todos ellos con Ph.D. estudiantes en el laboratorio de Wender, junto con el ex miembro Quang Luu-Nguyen.

Wender transmitió la inmensa satisfacción que sintió el equipo de investigación por el avance de la síntesis EBC-46. "Si hubiera visitado el laboratorio las primeras semanas después de que tuvieron éxito", dijo Wender, "habría visto a mis colegas estelares sonriendo de oreja a oreja. Pudieron hacer algo que muchas personas consideraban imposible". /P>

Desde una región remota

Tigilanol tiglate apareció inicialmente a través de un proceso automatizado de detección de candidatos a fármacos por parte de QBiotics, una empresa australiana. En la naturaleza, el compuesto aparece en las semillas de la fruta rosada del árbol de blushwood, Fontainea picrosperma. Los marsupiales, como los canguros-rata almizclados que comen la fruta de la ruboriza, evitan las semillas ricas en tigilanol tiglato, que cuando se ingieren provocan vómitos y diarrea.

Inyectar dosis mucho más pequeñas de EBC-46 directamente en algunos tumores sólidos modifica la señalización celular de PKC. Específicamente, se propone que EBC-46 active ciertas formas de PKC, que a su vez influyen en la actividad de varias proteínas en las células cancerosas, atrayendo una respuesta inmune por parte del cuerpo del huésped. La inflamación resultante hace que la vasculatura del tumor (vasos sanguíneos) tenga fugas, y esta hemorragia provoca la muerte del crecimiento tumoral. En el caso de tumores malignos cutáneos externos, los tumores forman costras y se caen, y se están investigando formas de administrar EBC-46 a los tumores internos.

En 2020, tanto la Agencia Europea de Medicamentos como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobaron un medicamento basado en EBC-46, vendido bajo la marca Stelfonta, para tratar el cáncer de mastocitos, los tumores de piel más comunes en los perros. Un estudio mostró una tasa de curación del 75 % después de una sola inyección y una tasa del 88 % después de una segunda dosis. Desde entonces, han comenzado los ensayos clínicos para cánceres de piel, cabeza y cuello y tejidos blandos en humanos.

Con base en estas necesidades clínicas y de investigación emergentes, junto con las limitaciones geográficas de las semillas de origen, los científicos han considerado establecer plantaciones especiales para árboles de rubor. Pero hacerlo presenta una serie de problemas. Para empezar, los árboles requieren polinización, lo que significa que debe estar disponible el tipo adecuado de animales polinizadores, además de que los árboles deben plantarse en densidades y distancias adecuadas para ayudar a la polinización. Además, las variaciones estacionales y climáticas afectan a los árboles, junto con los patógenos. Reservar parcelas para árboles de palo de rubor plantea aún más problemas de uso de la tierra.

"Para una producción sustentable y confiable de EBC-46 en las cantidades que necesitamos", dijo Wender, "realmente necesitamos seguir la ruta sintética".

Haciendo EBC-46 desde cero

Wender y sus colegas se dieron cuenta de que un buen punto de partida para hacer EBC-46 es el compuesto derivado de plantas forbol. Más de 7000 especies de plantas producen derivados de forbol en todo el mundo y las semillas ricas en forbol son económicamente económicas. Los investigadores seleccionaron Croton tiglium, comúnmente conocido como crotón purgante, una hierba utilizada en la medicina tradicional china.

El primer paso para preparar EBC-46, explica Wender, es similar a una experiencia cotidiana. "Compras un saco de estas semillas y no es diferente a hacer café por la mañana", dijo Wender. "Muele las semillas y pasa un poco de solvente caliente a través de ellas para extraer el ingrediente activo", en este caso, un aceite rico en forbol.

Después de procesar el aceite para producir forbol, los investigadores tuvieron que descubrir cómo superar el desafío previamente insuperable de adornar una parte de la molécula, llamada anillo B, con átomos de oxígeno cuidadosamente colocados. Esto es necesario para permitir que EBC-46 interactúe con PKC y modifique la actividad de la enzima en las células.

Para guiar sus estudios químicos y biológicos, los investigadores se basaron en la instrumentación del Servicio de Microscopía de Neurociencia de Stanford, el recurso compartido de espectrometría de masas/proteómica del Instituto de Cáncer de Stanford y el grupo Sherlock de Stanford para el modelado por computadora.

Con esta guía, el equipo logró agregar átomos de oxígeno adicionales al anillo B del forbol, primero a través de una reacción llamada ene (pronunciada "een") realizada en condiciones de flujo, donde los reactivos se mezclan mientras corren juntos a través de la tubería. Luego, el equipo introdujo otros grupos de anillos B de manera controlada y por pasos para obtener los arreglos espaciales deseados de los átomos. En total, solo se requirieron de cuatro a seis pasos para obtener análogos de EBC-46 y una docena de pasos para llegar a EBC-46.

Wender espera que la disponibilidad mucho más amplia de EBC-46 y sus compuestos primos que influyen en la PKC que ofrece este enfoque innovador acelere la investigación de nuevos tratamientos potencialmente revolucionarios.

"A medida que aprendemos más y más sobre cómo funcionan las células, aprendemos más sobre cómo podemos controlar esa funcionalidad", dijo Wender. "Ese control de la funcionalidad es particularmente importante al tratar con células que se vuelven rebeldes en enfermedades que van desde el cáncer hasta el Alzheimer".

Wender también es miembro de Stanford Bio-X y del Stanford Cancer Institute, y miembro de Sarafan ChEM-H. + Explora más

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