La polifarmacología, es decir, la capacidad de un fármaco para afectar a más de una proteína, debe estudiarse al principio de la ruta de descubrimiento de fármacos. y monitoreado constantemente a medida que la estructura química se optimiza en el diseño del candidato clínico, los investigadores líderes creen.

Una nueva investigación demuestra la importancia de evaluar la polifarmacología desde el principio para evitar efectos indeseables fuera del objetivo o potencialmente en el futuro incluso para alcanzar deliberadamente dos o más objetivos deseados a la vez.

El nuevo estudio realizado por científicos del Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, utilizó enfoques computacionales y experimentales para investigar la polifarmacología de una clase de fármacos llamados inhibidores de Hsp90, determinar si estos inhibidores también afectan a otro grupo de proteínas, a saber, quinasas.

La investigación mostró el potencial de cambio de la polifarmacología de un fármaco prototipo a medida que se optimiza para la actividad contra una proteína en particular a lo largo del viaje de descubrimiento del fármaco, y reforzó la importancia de mantener un seguimiento cuidadoso de las proteínas adicionales que ataca un fármaco desde el principio. .

Los medicamentos con polifarmacología significativa corren el riesgo de ser menos específicos en sus efectos sobre las células que aquellos que solo afectan a una proteína. Las consecuencias de los efectos fuera del objetivo son difíciles de predecir y podrían incluir efectos secundarios inesperados y dificultad para comprender el mecanismo de acción real de un fármaco. o podría aumentar potencialmente la eficacia de un fármaco si pudiera alcanzar múltiples objetivos de cáncer.

Estudio de inhibidores de Hsp90

Los científicos del ICR examinaron los inhibidores de Hsp90 contra un gran número de quinasas, utilizando métodos tanto basados ​​en computadora como experimentales, en una investigación publicada en Biología química celular y financiado en gran parte por Wellcome.

Aunque estos inhibidores se diseñaron inicialmente para inhibir la actividad de una proteína que conduce al cáncer, Hsp90, los investigadores encontraron que algunos de los medicamentos eran 'multitarea, "afectando a varias quinasas así como a Hsp90. También mostraron que las quinasas afectadas cambiaron inesperadamente durante la optimización de uno de los fármacos.

La Hsp90 es una proteína acompañante, lo que significa que ayuda a otras proteínas del "cliente" a plegarse correctamente en la célula y, por lo tanto, es esencial para el funcionamiento adecuado de muchos sistemas biológicos.

Hsp90 funciona con cientos de proteínas cliente, incluyendo varios objetivos potenciales de fármacos contra el cáncer y también proteínas implicadas en la enfermedad de Alzheimer y proteínas virales del SARS-CoV-2. Los inhibidores de Hsp90 han entrado en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer y también para la enfermedad de Alzheimer y COVID-19.

Predecir efectos fuera del objetivo

En el nuevo trabajo los investigadores estudiaron seis inhibidores de Hsp90 diferentes de diferentes familias químicas. Dos fármacos en etapa clínica, ganetespib y luminespib, mostró efectos significativos fuera del objetivo, lo que significa que afectaron tanto a las quinasas como a la Hsp90.

Los científicos utilizaron enfoques computacionales para predecir la polifarmacología de las quinasas de los seis inhibidores y confirmaron muchas de las predicciones a través de análisis de laboratorio experimentales a gran escala. Luminespib y ganetespib mostraron efectos fuera del objetivo en varias quinasas, incluidos algunos que se sabe están involucrados en el desarrollo del cáncer.

Las quinasas mueven los grupos fosfato hacia las proteínas, afectando la actividad de la proteína. Desempeñan un papel clave en el metabolismo y en la señalización celular y son objetivos reales o potenciales de muchos medicamentos contra el cáncer.

En tono rimbombante, los métodos computacionales "in silico" predijeron la mitad de los efectos fuera del objetivo encontrados en el laboratorio tanto para ganetespib como para luminespib, lo que subraya la utilidad de la biología computacional en los estudios de descubrimiento de fármacos de este tipo.

Polifarmacología en evolución

Para luminespib, el compuesto original 'hit' y dos compuestos 'principales' (iteraciones anteriores de la molécula química que se convirtió en el fármaco) están disponibles públicamente, y así los investigadores también pudieron estudiar cómo evolucionaron los objetivos fuera de los objetivos durante el descubrimiento de este fármaco.

Los investigadores encontraron que los efectos fuera del objetivo de luminespib cambiaron significativamente a medida que se optimizaba la molécula. Inesperadamente, la droga final, luminespib, tenía significativamente más fuera de objetivos que los compuestos principales, y estos incluían quinasas que no se vieron afectadas por el compuesto de impacto original.

El hallazgo de que la polifarmacología de un fármaco puede cambiar durante el curso del descubrimiento del fármaco sugiere que los efectos fuera del objetivo deben controlarse desde una etapa mucho más temprana y luego durante todo el proyecto.

Los investigadores también proporcionaron evidencia de que los inhibidores de Hsp90 podrían unirse a quinasas en células vivas.

Los investigadores creen que comprender la polifarmacología de un fármaco será fundamental para poder investigar adecuadamente y establecer su mecanismo de acción. Debería ser posible diseñar efectos no deseados fuera del objetivo, o potencialmente en el futuro, las drogas podrían diseñarse para alcanzar deliberadamente dos o más objetivos deseados a la vez, con el fin de empacar un golpe más fuerte que simplemente golpear una sola proteína.

El autor principal del estudio, el Dr. Albert Antolin, Sir Henry Wellcome Postdoctoral Fellow en el Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, dijo,

"La polifarmacología de un fármaco puede influir en los efectos que tiene en las células, y la forma en que opera como tratamiento. Nosotros encontramos, para nuestra sorpresa, que la polifarmacología de los fármacos candidatos creados para dirigirse a la proteína acompañante Hsp90 cambió durante el viaje de descubrimiento del fármaco, y que las versiones posteriores del fármaco recuperaron los efectos fuera del objetivo, y también obteniendo nuevos efectos diferentes de iteraciones anteriores.

"Nuestro estudio subraya la importancia de investigar los efectos fuera del objetivo antes en el descubrimiento de fármacos, estar al tanto de los efectos potencialmente negativos, y quizás incluso para poder aprovechar los beneficios de los efectos fuera del objetivo. También demuestra el creciente valor de in silico, métodos computacionales en el descubrimiento de fármacos ".

Predicciones computacionales

El co-líder del estudio, el profesor Bissan Al-Lazikani, Jefe de Ciencia de Datos en el Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, dijo:

"El estudio sistemático de la polifarmacología debe convertirse en una parte crucial del descubrimiento de fármacos. A medida que los enfoques computacionales continúan mejorando, podemos predecir mejor cómo se comportarán los fármacos en todo el proteoma, con la oportunidad de comprender mucho mejor cómo ejercen sus efectos sobre las células.

"Nuestra nueva investigación subraya el potencial de las técnicas computacionales para ayudar a descubrir efectos fuera del objetivo que pueden interferir con la especificidad de un fármaco, e incluso abre oportunidades futuras para diseñar medicamentos 'multitarea' que afecten a más de un objetivo involucrado en la enfermedad ".

El co-líder del estudio, el profesor Paul Workman, Director Ejecutivo del Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, dijo:

"En el ICR estamos profundamente interesados ​​en saber hasta qué punto los fármacos y los compuestos de herramientas químicas que usamos en el laboratorio pueden interactuar con otras proteínas, además del objetivo principal de interés.

"Es importante poder predecir y caracterizar estos objetivos para comprender exactamente cómo funcionan los fármacos y las sondas químicas en las células y también aprender a controlar este comportamiento multitarea para maximizar el beneficio terapéutico para los pacientes y minimizar los efectos secundarios.

"Nuestros hallazgos actuales proporcionan un estudio de caso importante del que nosotros y otros investigadores podemos aprender lecciones para el diseño de fármacos en el futuro".