El descubrimiento y desarrollo de nuevos compuestos de moléculas pequeñas para uso terapéutico implica una gran inversión de tiempo, esfuerzo y recursos. Dando un nuevo giro a la síntesis química convencional, un equipo de investigadores de la Universidad Nacional de Singapur (NUS) ha desarrollado una forma de automatizar la producción de pequeñas moléculas adecuadas para uso farmacéutico. El método se puede utilizar potencialmente para moléculas que normalmente se producen a través de procesos manuales, reduciendo así la mano de obra necesaria.

El equipo de investigación que logró este avance tecnológico fue dirigido por el Profesor Asistente Wu Jie del Departamento de Química de NUS, así como por el Profesor Asociado Saif A. Khan del Departamento de Ingeniería Química y Biomolecular de NUS.

Demostrando la técnica novedosa en prexersatib, una molécula farmacéutica utilizada en el tratamiento del cáncer, el equipo de NUS logró una síntesis de seis pasos totalmente automatizada con un rendimiento aislado del 65 por ciento en 32 horas. Además, su técnica también produjo con éxito 23 derivados de prexasertib de forma automatizada, lo que significa el potencial del método para el descubrimiento y el diseño de fármacos.

Los resultados, que se publicaron por primera vez en la revista Química de la naturaleza el 19 de abril de 2021, potencialmente se puede aplicar a la producción de una amplia gama de moléculas farmacéuticas.

Simplificando la producción de compuestos farmacéuticos

Los avances recientes en la síntesis de flujo continuo de extremo a extremo están expandiendo rápidamente las capacidades de síntesis automatizadas de compuestos farmacéuticos de moléculas pequeñas en reactores de flujo. Existen métodos de producción bien definidos para moléculas como péptidos y oligonucleótidos que tienen unidades funcionales repetidas. Sin embargo, Es un desafío realizar la síntesis de flujo continuo de múltiples pasos de ingredientes farmacéuticos activos debido a problemas como incompatibilidades de reactivos y disolventes.

La nueva técnica automatizada desarrollada por el equipo de investigación de NUS combina dos técnicas de síntesis química. Estos comprenden síntesis de flujo continuo, donde las reacciones químicas se llevan a cabo en un proceso continuo, y síntesis con soporte sólido, en el que las moléculas se unen químicamente y crecen sobre un material de soporte insoluble.

Su novedosa técnica, llamado flujo de síntesis en fase sólida, o flujo SPS, permite que la molécula diana se desarrolle sobre un material de soporte sólido a medida que el reactivo de reacción fluye a través de un reactor de lecho compacto. Todo el proceso está controlado por la automatización informática. En comparación con las técnicas automatizadas existentes, el método de flujo SPS permite patrones de reacción más amplios y una síntesis automatizada lineal de extremo a extremo más larga de compuestos farmacéuticos.

Los investigadores probaron su técnica en la molécula inhibidora del cáncer prexasertib debido a su idoneidad para unirse a una resina sólida que se utilizó como material de soporte. Sus experimentos mostraron un rendimiento del 65 por ciento después de 32 horas de ejecución automatizada continua. Esta es una mejora del método existente de producción de prexasertib que se estima que toma alrededor de una semana. y requiere un extenso proceso manual de seis pasos y un procedimiento de purificación para producir un rendimiento de hasta el 50 por ciento.

El nuevo método también permite modificaciones sintéticas al principio del proceso, por lo tanto, permite una mayor diversificación estructural en comparación con los métodos tradicionales que solo permiten la diversificación en la etapa tardía de la estructura del núcleo común de una molécula. Usando un archivo de receta químico basado en computadora, el equipo produjo con éxito 23 moléculas derivadas de prexasertib. Los derivados producidos son moléculas con partes de la estructura molecular que difieren ligeramente de la molécula original.

"La capacidad de obtener fácilmente estos derivados es crucial durante el proceso de diseño y descubrimiento de fármacos, ya que comprender la relación entre las estructuras de las moléculas y sus actividades juega un papel importante en la selección de candidatos clínicos prometedores". "explicó Assoc Prof Khan.

Creando nuevas posibilidades en el desarrollo de fármacos

El equipo de NUS planea mostrar aún más la versatilidad de su técnica de flujo SPS mediante la realización de más investigaciones que incorporen las moléculas farmacéuticas más vendidas.

"Nuestra nueva técnica presenta una plataforma simple y compacta para la síntesis automatizada bajo demanda de una molécula de fármaco y sus derivados. Estimamos que el 73 por ciento de los 200 fármacos de molécula pequeña más vendidos podrían producirse utilizando esta técnica, "dijo el profesor asistente Wu.

Los estudios futuros realizados por el equipo se centrarán en el desarrollo de un sistema portátil y totalmente automatizado para la producción de ingredientes farmacéuticos activos a mayor escala, adecuado para la fabricación. El sistema aplicará la técnica recientemente desarrollada en la optimización de clientes potenciales para acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos.