Los tratamientos personalizados contra el cáncer y mejores implantes óseos podrían surgir a partir de las técnicas demostradas por los estudiantes graduados Stephen W. Morton y Nisarg J. Shah, que trabajan en el laboratorio de la profesora de ingeniería química Paula Hammond en el MIT.

El trabajo de Morton se centra en el desarrollo de nanopartículas portadoras de fármacos para atacar cánceres difíciles de tratar, como el cáncer de mama triple negativo (TNBC), mientras que Shah desarrolla recubrimientos que promueven una mejor adhesión de los implantes óseos.

Su trabajo comparte un enfoque basado en materiales que utiliza el ensamblaje capa por capa de nanopartículas y recubrimientos. Este enfoque proporciona una liberación controlada de los componentes deseables de los fármacos de quimioterapia a los factores de crecimiento óseo. El uso de materiales naturales promete reducir los efectos secundarios dañinos.

"Tenemos todas estas áreas diferentes en las que buscamos abordar diferentes problemas relacionados con la salud humana, ciertamente en el contexto de la investigación del cáncer, que ahora es una parte muy importante del laboratorio, ", Dice Shah." Además de eso, también estamos analizando cómo podemos mejorar las formas en que se manejan las diversas enfermedades y lesiones de los pacientes de manera que mejoren los estándares clínicos actuales ".

Sin embargo, podría llevar de cinco a siete años pasar del éxito preclínico en animales de laboratorio a través de ensayos clínicos en humanos a la disponibilidad pública.

"Capa a capa nos permite introducir materiales muy específicos en la superficie de varios sustratos, ya sea una nanopartícula, sea ​​un implante, desde la nanoescala a la macroescala, "Explica Shah." Pudimos introducir todo tipo de propiedades diferentes al depositar materiales muy específicos en sustratos, modificando sus propiedades superficiales y eventualmente haciendo que hagan cosas muy específicas en el contexto de las aplicaciones ".

Dirigirse a cánceres difíciles de tratar

Cuando se administra a través de una liberación escalonada en el tiempo de una nanopartícula basada en liposomas, los fármacos de quimioterapia erlotinib y doxorrubicina redujeron los tumores en ratones, Morton y sus colegas informaron en un artículo reciente. Una capa de ácido hialurónico promueve el paso de nanopartículas a través del cuerpo, mientras que el folato adherido a su caparazón ayuda a las nanopartículas a unirse a los receptores de las células cancerosas. El estudio se centró en dos cánceres difíciles de tratar:el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Morton fue coautor principal con Michael J. Lee en el grupo del profesor de biología Michael B. Yaffe en el MIT; Shah fue uno de varios otros coautores. Tanto Hammond, el profesor de ingeniería David H. Koch, y Yaffe, el profesor de ciencia David H. Koch, son miembros del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer del MIT.

Para un estudio anterior, dirigido por el asociado postdoctoral Zhou J. "Jason" Deng en el grupo de Hammond, Morton fue parte de un equipo que demostró avances en la lucha contra el TNBC con una nanopartícula en capas. Utilizaron biopolímeros biodegradables y liposomas aprobados por la FDA para crear nanopartículas hechas de un núcleo portador de fármacos y una capa exterior que contiene ARN de interferencia corto (ARNip). El ARNip se une a un gen de la célula cancerosa y le impide producir una proteína que expulsa los medicamentos de quimioterapia. Shah también era parte de ese equipo.

"Estamos tratando de diseñar estos sistemas que liberen terapias en combinación que funcionen juntas de una manera que tenga este beneficio mejorado. Estamos diseñando estos sistemas con un enfoque en los materiales para liberarlos de manera que involucren a una célula cancerosa y maten de una manera más eficaz, donde las drogas actúan juntas y lo hacen con un efecto más potente, "Dice Morton.

En varios estudios publicados a partir de 2011, Hammond y sus colegas demostraron cómo los recubrimientos se pueden colocar capa por capa para apuntar a las células tumorales y controlar la liberación de fármacos desde el núcleo. Este enfoque tiene la ventaja de aumentar la potencia del fármaco contra la célula tumoral y disminuir los efectos secundarios dañinos. En el trabajo de siRNA, Deng, Morton, y sus colegas identificaron la poli-L-arginina (PLA) como un candidato prometedor porque ofrecía la capacidad de transportar una gran cantidad de ARNip, además de ofrecer estabilidad de película y baja toxicidad para las células normales. En el estudio, estimaron que sus nanopartículas contenían alrededor de 3, 500 moléculas de ARNip por capa con aproximadamente un 95 por ciento de recubrimiento superficial. Una capa adicional de ácido hialurónico dio a las nanopartículas la capacidad "sigilosa" de viajar a través de la sangre al sitio del tumor en estudios con animales vivos. "El resultado aquí demuestra que un gen diana dentro del tumor puede silenciarse eficazmente después de un solo, administración sistémica de nanopartículas de ARNip LbL, " ellos escribieron.

Fortalecimiento de implantes, mejorar la administración de fármacos

Shah fue el autor principal de varios artículos sobre los estudios de implantes óseos, mostrando en un 2013 Medicina traslacional de la ciencia informan que los recubrimientos en capas que contienen proteína morfogenética ósea 2 (BMP-2) e hidroxiapatita (HAP) produjeron una unión más fuerte de los implantes a los huesos en ratones. Morton también era parte de ese equipo.

"En un pequeño porcentaje de personas, el implante no se adhiere muy bien con el tejido óseo del huésped existente y hace que el implante falle, "Shah explica. Significativamente, los recubrimientos promovieron el crecimiento de tejido óseo nuevo directamente sobre los implantes, lo que indica un potencial para reemplazar la junta de cemento que une los implantes actuales al hueso natural. Otro paso que se puede incluir en la técnica capa por capa es agregar antibióticos o polímeros antimicrobianos que pueden prevenir infecciones.

Morton dice que se unió a la colaboración Hammond-Yaffe después de que el grupo de Yaffe había demostrado que la administración de erlotinib y doxorrubicina de forma escalonada aumentaba el efecto de cada fármaco de quimioterapia contra el cáncer, pero cuando se administraba de forma independiente, no funcionaron tan bien. "En forma libre, siempre que lo aplique a un sistema biológico como un ratón o un ser humano, las drogas se eliminan rápidamente y no van a donde deben ir, ", Explica Morton." Estábamos tratando de encontrar mejores formas de administrar estos medicamentos de una manera que promoviera esta agradable sinergia que observaron en la cultura ".

Morton hizo las nanopartículas él mismo, trabajó con colegas para analizar cultivos de laboratorio y realizó experimentos en ratones en el Instituto Koch. Los experimentos mostraron una reducción del tumor en ratones después de 32 días de recibir las nanopartículas que liberaron tanto erlotinib como doxorrubicina en forma escalonada en el tiempo. A diferencia de, el crecimiento del tumor continuó en ambos ratones no tratados, así como a los ratones a los que se les administró un solo fármaco, doxorrubicina. Los estudios en animales consistieron en inyectar células cancerosas humanas en ratones. Un estudiante de posgrado de cuarto año, Morton tiene un año más para defender su tesis y completar su doctorado.

Los investigadores del laboratorio de Hammond desarrollaron el año pasado una técnica basada en spray para aplicar capas sobre las nanopartículas generadas por el proceso PRINT (Replicación de partículas en plantillas no humectantes), que fue iniciado por Joseph DeSimone en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. Morton fue el autor principal de ese artículo, que mostró que recubrir las nanopartículas con ácido hialurónico las funcionalizó para adherirse a los receptores CD44 en las células TNBC (BT-20).

"La combinación de las tecnologías PRINT y spray-LbL permite la fabricación de medicamentos con un control exquisito sobre la composición de las partículas, geometría, y propiedades superficiales, proporcionando una plataforma emocionante para la fabricación a gran escala de partículas multifuncionales altamente controladas, ", informan. Se están comercializando tanto las tecnologías de capa pulverizada como PRINT.

Morton y Shah también colaboraron el año pasado en un estudio de nanopartículas en capas dirigidas contra el osteosarcoma, una forma de cáncer de huesos que tiene una tasa de tratamiento baja. Sus experimentos mostraron la contracción del tumor, y en algunos casos, eliminación, en ratones de tratamiento con nanopartículas que llevan una combinación de quimioterapia (doxorrubicina) y dirección tumoral (alendronato). "Lograr esto, un polielectrolito, poli (ácido acrílico) (PAA), se funcionalizó con un bisfosfonato, alendronato, y posteriormente ensamblado electrostáticamente en un recubrimiento de nanopartículas, ", informaron. Utilizando materiales clínicamente seguros, los ratones tratados con nanopartículas dirigidas a células tumorales de osteosarcoma exhibieron un volumen tumoral reducido en comparación con las nanopartículas de control de liposomas cargadas con doxorrubicina no recubiertas.

Restaurar el crecimiento óseo

Cha, quien defendió con éxito su tesis doctoral en mayo, utiliza la tecnología capa por capa para regenerar el tejido dañado por una lesión o un defecto congénito, así como una mejor unión de los implantes, como en los huesos artificiales de la rodilla o la cadera, a los tejidos naturales.

"También hemos analizado la posibilidad de utilizar estas construcciones de andamios que se pueden colocar dentro del cuerpo en el lugar de una lesión, ", Dice Shah." Hemos revestido los andamios utilizando el enfoque capa por capa, depositando una capa de polímero, seguido de una capa de fármaco biológico que puede inducir la diferenciación de las células madre que están presentes dentro del cuerpo para formar células que pueden comenzar a secretar tipos muy específicos de tejido ". Una vez activado, las células madre pueden generar vasos sanguíneos o huesos, y curar defectos en el cuerpo.

Hammond y Shah patentaron parte de su trabajo y una startup, LayerBio, está intentando comercializar algunos aspectos del trabajo en ingeniería de tejidos óseos y administrar medicamentos a partir de vendajes. Esos vendajes podrían ayudar a pacientes diabéticos o soldados heridos. Shah actúa como consultor de la empresa. También continuará en Hammond Lab como postdoctorado para supervisar un nuevo proyecto.

En el laboratorio, Shah ensambló nanopartículas, hizo andamios óseos y andamios recubiertos e implantes utilizando tecnología capa por capa. Un componente importante es un polímero que se rompe en presencia de agua, una propiedad del material llamada degradabilidad hidrolítica. Eso permite que el andamio se disuelva naturalmente a medida que se forma hueso nuevo para reemplazarlo. Los polímeros se pueden modificar para que se descompongan más rápido o más lento.

El siguiente paso desde la perspectiva de la investigación es reproducir los resultados encontrados en estudios con animales pequeños de ratones y conejos y en animales más grandes. como perros o cabras. "Confiamos en la tecnología, por lo que sabemos lo que tenemos que hacer para realizar estos grandes estudios en animales para demostrar que, en última instancia, podemos usarlos en pacientes. Este es un paso necesario para cualquier enfoque terapéutico, "Shah explica.

Morton espera que haya suficiente interés en las nanopartículas decoradas con folato con la combinación de dos fármacos de erlotinib y doxorrubicina para pasar a ensayos clínicos en humanos sin estudios en animales más amplios. "Esa también podría ser una posibilidad, " él dijo.

Las continuas colaboraciones con Brigham and Women's Hospital y Massachusetts General Hospital están probando la plataforma de doble fármaco de folato contra tumores en ratones causados ​​por células TNBC implantadas en ellos. Las células cancerosas primarias se aislaron de mujeres que habían tenido cáncer.

"Realmente no existe una terapia específica para el cáncer de mama triple negativo (TNBC), "Shah explica. Una posibilidad podría ser un proceso de aprobación acelerado a través de la FDA para obtener el nuevo enfoque clínico aún más rápido (quizás dos años), porque existe una tremenda necesidad de una estrategia terapéutica específica para TNBC. "Este sería el primero de su clase en ese sentido, " él añade.

Morton tiene un año más para completar su doctorado. Shah y Morton trabajan mucho con animales:utilizan el etiquetado fluorescente de proteínas, drogas nanopartículas, y sustratos para rastrear lo que sucede una vez que se implantan en animales de prueba, particularmente cómo se distribuyen en las diferentes partes del cuerpo. "Hemos analizado eso en profundidad, "Dice Shah. Progreso del tumor, por ejemplo, se realiza un seguimiento mediante micro CT, esencialmente una tomografía computarizada del animal. Se pueden usar las mismas imágenes para rastrear la formación de hueso.

Aunque sus estudios anteriores no evaluaron la toxicidad de sus nanopartículas para las células no cancerosas, un estudio previo de cáncer en ratones mostró nanopartículas acumuladas en el hígado, riñones y cerebro. "Evaluaremos la toxicidad fuera del objetivo, pero también nos ha permitido participar en colaboraciones para el tratamiento de otros tipos de enfermedades, "Dice Morton. Una nueva colaboración con un investigador clínico del Instituto Koch, Scott Floyd, está examinando el glioblastoma, un cáncer de cerebro. Los investigadores estudiarán la toxicidad y buscarán objetivos genéticos de cáncer en los tumores de glioblastoma, para administrar inhibidores específicos de ese cáncer. "La belleza del siRNA es que puede dirigirlo a prácticamente cualquier gen. Puede modificar la secuencia que incorpora a su siRNA, y luego puede dirigirlo a cualquier gen que desee apagar o controlar la expresión de, ", Dice Morton." En combinación con la quimioterapia tradicional, por ejemplo, realmente puedes diseñar varias combinaciones diferentes que son bastante poderosas ".

Dar un golpe de gracia

No está claro cuánto tiempo permanece activo el efecto inhibidor del ARNip contra una célula cancerosa diana, Morton explica. "Es por eso que estas terapias combinadas son agradables, ", dice." Si puede inducir este tipo de pérdida de proteínas a corto plazo, o lo que sea que esté causando el problema, luego exponerlo a una segunda droga para el golpe de gracia, eso puede ser todo lo que necesita. Pero creo que todavía hay mucho que aclarar en la comunidad en cuanto a cuánto tiempo se pueden suprimir diferentes ARNip y diferentes objetivos genéticos ".

Dado que no hay dos pacientes con cáncer que tengan el mismo perfil genético, pueden tener el mismo tipo de cáncer, pero con diferentes genes que impulsan el crecimiento agresivo. Basado en cribado genético para identificar los impulsores específicos para pacientes individuales, El ARNip se puede diseñar para apuntar a ellos específicamente. "Nuestra tecnología puede administrar estos medicamentos muy bien y puede hacerlo de una manera que incorporará de forma independiente todos estos diferentes tipos de terapias para la medicina personalizada". "Dice Morton.

"Ciertamente, una vez que se identifica al conductor, podemos volver atrás y diseñar tipos específicos de terapia para esos pacientes, "Dice Shah.

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.