La inhibición de las interacciones patológicas proteína-proteína es un enfoque prometedor para el tratamiento de un gran número de enfermedades. incluyendo muchas formas de cáncer. Un equipo de investigadores ha desarrollado un péptido bicíclico que se une a la β-catenina, una proteína asociada con ciertos tipos de tumores. El secreto de su éxito es la naturaleza cíclica y la forma de horquilla del péptido, que imita una estructura proteica natural, ellos informan en la revista Angewandte Chemie .

Debido a las extensas regiones proteicas involucradas en las interacciones proteína-proteína, Los enfoques terapéuticos que involucran moléculas pequeñas a menudo no tienen éxito. Los miméticos de proteínas son alternativas que imitan la estructura espacial de los segmentos de unión de los compañeros de unión de proteínas naturales. Aunque las láminas β, estructuras de proteínas formadas por varias cadenas de péptidos estiradas dispuestas una al lado de la otra, que se asemeja a una hoja de papel doblada como un acordeón, a menudo juega un papel en la interacción de las proteínas, rara vez se han utilizado como base para miméticos. Esto se debe en parte a que tienen problemas para ingresar a la celda objetivo, y por lo tanto, no puede alcanzar la proteína patógena.

Dirigido por Tom N. Grossmann, un equipo internacional de la Vrije Universiteit Amsterdam (Holanda), Università degli Studi di Napoli "Federico II" (Italia), así como AstraZeneca (Cambridge, REINO UNIDO), ha informado ahora del diseño de miméticos de hoja β que inhiben la proteína oncogénica intracelular β-catenina. La β-catenina es un componente de la vía de señalización Wnt y activa los factores de células T (TCF), que en última instancia estimulan el crecimiento y la proliferación celular. La hiperactivación de la vía Wnt está asociada con diversas formas de cáncer. La inhibición de la interacción entre β-catenina y TCF es, por tanto, un enfoque terapéutico atractivo.

Basado en la estructura conocida de la β-catenina cuando está en un complejo con una proteína, el equipo primero produjo un socio de unión para la β-catenina. Este socio es un péptido en forma de anillo que forma un hoja β antiparalela, conocida como estructura de horquilla β, cuando se une a la β-catenina, como lo demuestra un análisis de su estructura cristalina. La idea era fijar este péptido cíclico en forma de horquilla introduciendo un puente adicional. Esto genera una estructura bicíclica que fortalece la unión a β-catenina. Mediante el uso de una serie de diferentes variantes sintetizadas, el equipo pudo identificar varios péptidos bicíclicos con una alta afinidad por la β-catenina. Entre estos, encontraron un compuesto que (distinto del péptido cíclico original) penetra con éxito en las células e inhibe significativamente la cascada de señal Wnt oncogénica.

Este mimético bicíclico de hoja β recientemente desarrollado representa, por tanto, un posible punto de partida para el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales que inhiben la señalización de Wnt celular. Esta estrategia también podría utilizarse para el diseño de más inhibidores de otras interacciones proteína-proteína mediadas por láminas β.