Los investigadores han identificado un mecanismo crítico que permite a las bacterias mortales ganar resistencia a los antibióticos.

Los hallazgos ofrecen un nuevo objetivo farmacológico potencial en la búsqueda de nuevos antibióticos eficaces a medida que nos enfrentamos a la creciente amenaza de la resistencia a los antimicrobianos (RAM) y las infecciones causadas por patógenos bacterianos.

El estudio investigó los antibióticos quinolónicos que se utilizan para tratar una variedad de infecciones bacterianas, incluida la tuberculosis (tuberculosis). Las quinolonas actúan inhibiendo las enzimas bacterianas, girasa y topoisomerasa IV, impidiendo así la replicación del ADN y la síntesis de ARN esenciales para el crecimiento.

Son agentes antimicrobianos de gran éxito ampliamente utilizados en la medicina actual, sin embargo, la resistencia bacteriana a ellos y a otros tratamientos es un problema grave.

Estudios anteriores habían identificado un mecanismo de resistencia causado por la producción de proteínas repetidas de pentapéptido (PRP), una familia de moléculas que también actúan como inhibidores de la ADN girasa.

Uno de estos, llamado MfpA, confiere resistencia a las quinolonas a Mycobacterium tuberculosis, el agente causante de la tuberculosis.

En este estudio, los investigadores del Centro John Innes del grupo del profesor Tony Maxwell se propusieron descubrir cómo los PRP como MfpA, trabajar a nivel molecular.

Purificaron MfpA de Mycobacterium smegmatis, un pariente cercano de M. tuberculosis, y demostró que puede inhibir la reacción de superenrollamiento de la ADN girasa, el objetivo de las quinolonas en la tuberculosis que causan micobacterias.

Investigaciones posteriores mostraron que MfpA puede prevenir el envenenamiento de girasa por quinolonas, protegiendo así la célula huésped bacteriana del antibiótico.

Usando cristalografía de rayos X, los investigadores demostraron que MfpA se une al dominio ATPasa de girasa, y que esto explica su capacidad tanto para inhibir la reacción de superenrollamiento como para prevenir el envenenamiento por quinolonas.

"No esperábamos que el mecanismo exacto de MfpA fuera la prevención de la unión del ADN al dominio ATPasa girasa; este es un modo de acción único, "dijo el profesor Tony Maxwell, autor correspondiente del estudio.

"Creemos que esta comprensión ayudará a impulsar nuevas ideas para el desarrollo de antibióticos entre académicos e investigadores de la industria farmacéutica, "añadió.

El trabajo de investigación adicional involucrará el modelado molecular basado en la estructura de MfpA-girasa para diseñar pequeñas moléculas que podrían imitar esta interacción y ofrecer más información sobre cómo funciona.

El estudio "Proteína de repetición de pentapéptidos, MfpA, interactúa con la ADN girasa de micobacterias como un imitador del segmento T de ADN "aparece en PNAS .