Boro, un elemento metaloide que se encuentra junto al carbono en la tabla periódica, tiene muchas características que lo hacen potencialmente útil como componente farmacológico. Sin embargo, solo cinco medicamentos aprobados por la FDA contienen boro, en gran parte porque las moléculas que contienen boro son inestables en presencia de oxígeno molecular.

Los químicos del MIT ahora han diseñado un grupo químico que contiene boro que es 10, 000 veces más estable que sus predecesores. Esto podría permitir la incorporación de boro a los medicamentos y mejorar potencialmente la capacidad de los medicamentos para unirse a sus objetivos. dicen los investigadores.

"Es una entidad que los químicos medicinales pueden agregar a los compuestos que les interesan, para proporcionar atributos deseables que ninguna otra molécula tendrá, "dice Ron Raines, el profesor Firmenich de Química en el MIT y el autor principal del nuevo estudio.

Para demostrar el potencial de este enfoque, Raines y sus colegas demostraron que podrían mejorar la fuerza de unión a proteínas de un medicamento que se usa para tratar enfermedades causadas por el plegado incorrecto de una proteína llamada transtiretina.

El estudiante graduado del MIT Brian Graham y el ex estudiante graduado Ian Windsor son los autores principales del estudio. que aparece esta semana en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . El ex postdoctorado del MIT, Brian Gold, también es autor del artículo.

Hambriento de electrones

El boro se encuentra más comúnmente en la corteza terrestre en forma de minerales como el bórax. Contiene un electrón menos que el carbono y está ávido de electrones adicionales. Cuando el boro se incorpora a un posible compuesto farmacológico, que el hambre de electrones a menudo lo lleva a interactuar con una molécula de oxígeno (O2) u otra forma reactiva de oxígeno, que puede destruir el compuesto.

El fármaco bortezomib que contiene boro, que evita que las células puedan descomponer las proteínas usadas, es un agente quimioterapéutico eficaz contra el cáncer. Sin embargo, el fármaco es inestable y el oxígeno lo destruye fácilmente.

Investigaciones anteriores han demostrado que la estabilidad de los compuestos que contienen boro se puede aumentar agregando benceno, un anillo de seis carbonos. En 2018, Raines y sus colegas utilizaron este enfoque para crear una versión modificada de un medicamento llamado darunavir, un inhibidor de la proteasa que se usa para tratar el VIH / SIDA. Descubrieron que esta molécula se unía a la proteasa del VIH con mucha más fuerza que la versión original de darunavir. Sin embargo, estudios posteriores revelaron que la molécula todavía no sobrevivía mucho tiempo en condiciones fisiológicas.

En el nuevo periódico, los investigadores decidieron utilizar un grupo químico llamado carboxilato para anclar aún más el boro dentro de una molécula. Un átomo de oxígeno en el carboxilato forma un enlace covalente fuerte, un tipo de enlace que implica compartir pares de electrones entre átomos, con boro.

"Ese vínculo covalente pacifica al boro, ", Dice Raines." El boro ya no puede reaccionar con una molécula de oxígeno de la forma en que el boro en otros contextos puede hacerlo, y aún conserva sus propiedades deseables ".

Una de esas propiedades deseables es la capacidad de formar enlaces covalentes reversibles con el objetivo del fármaco. Esta reversibilidad podría evitar que los medicamentos se fijen permanentemente en objetivos incorrectos, Dice Raines. Otra característica útil es que el grupo que contiene boro, también conocido como benzoxaboralona, ​​forma muchos enlaces más débiles llamados enlaces de hidrógeno con otras moléculas. lo que ayuda a garantizar un ajuste perfecto una vez que se encuentra el objetivo correcto.

Mayor estabilidad

Una vez que demostraron que la benzoxaboralona era significativamente más estable que el boro en otros contextos, los investigadores lo utilizaron para crear una molécula que se puede unir a la transtiretina. Esta proteína, que transporta hormonas a través del torrente sanguíneo, puede causar enfermedades amiloides cuando se pliega incorrectamente y se aglutina. Los medicamentos que se unen a la transtiretina pueden estabilizarla y evitar que se aglutine. El equipo de investigación demostró que la adición de benzoxaboralona a un fármaco existente lo ayudó a unirse fuertemente con la transtiretina.

La benzoxaboralona puede ofrecer a los químicos medicinales una herramienta útil que pueden explorar en muchos tipos diferentes de medicamentos que se unen a proteínas o moléculas de azúcar. Dice Raines. Su laboratorio ahora está trabajando en una nueva versión de darunavir que incorpora benzoxaboralona. Recientemente, desarrollaron una forma de sintetizar este compuesto y ahora están en el proceso de medir la fuerza con la que se une a la proteasa del VIH.

"Estamos trabajando duro en esto porque creemos que este andamio proporcionará una estabilidad y utilidad mucho mayor que cualquier otra presentación de boro en un contexto biológico". "Dice Raines.

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.