Figura 1 Estrategias sintéticas hacia el paralelo, homo y heterodímeros antiparalelos y cíclicos de dos enlaces disulfuro de VP / OT. Grupos protectores ortogonales utilizados:Acm, acetamidometilo; Npys, 3-nitro-2-piridilsulfenilo; Trt, tritilo Los aminoácidos se representan como círculos, Se destacan los residuos de cisteína. El círculo gris oscuro representa rink-amida- (estrategia a – c) y 2-clorotritil-resina (d). * indica amida C-terminal. Condiciones:(i) TFA:H 2 O:TIS, rt, 1,5 h; (ii) aire, GdnHCl 6 M / NH 0,2 M 4 HCO 3 , pH 8,2; 24 h; (iii) yo 2 , HCl 20 mM, 80% de MeOH (ac.); (iv) argón, GdnHCl 6 M / NH 0,2 M 4 OAc, pH 4,5; (v) NaNO 2 , pH 3, GdnHCl 6 M / NaH 0,2 M 2 correos 4 , 2 mM, −20 ° C, 15 min luego MesNa, pH 7,5, 0,2 mM, rt, sobre. Ciencia química (2021). DOI:10.1039 / D0SC05501H
Investigadores de MedUni Vienna dirigidos por Christian Gruber del Instituto de Farmacología, con colaboradores internacionales, han demostrado que es posible dimerizar los neuropéptidos humanos oxitocina y vasopresina sin perder gran parte de su eficacia. Los investigadores se inspiraron en un neuropéptido de langosta natural en forma de dímero de dos moléculas similares a la vasopresina. "Al realizar cambios estructurales en la composición y orientación de los dímeros, Logramos modificar su actividad farmacológica para lograr la inhibición selectiva o activación del receptor V1a de vasopresina humana, "explica Christian Gruber de MedUni Vienna. Markus Muttenthaler de la Universidad de Viena agrega:" La dimerización es una estrategia que se observa a menudo en la naturaleza para optimizar la estabilidad o el modo de acción. Un buen ejemplo de esto es la insulina, que también es un dímero de dos péptidos diferentes ".
Sistema de señalización de oxitocina-vasopresina de 600 millones de años
Los investigadores utilizaron una estrategia única para el descubrimiento de nuevas moléculas de oxitocina y vasopresina con diferentes propiedades farmacológicas. explotando las ventajas de las similitudes evolutivas del sistema de señalización de oxitocina-vasopresina que evolucionó por primera vez hace unos 600 millones de años y está ampliamente distribuido en el reino animal. Estas nuevas sondas farmacológicas proporcionan nuevos conocimientos sobre la función del receptor y también podrían representar nuevas pistas terapéuticas para varios trastornos.
"Nuestro concepto es tan innovador como fascinante:se toma un neuropéptido de insecto, estudiar su estructura y replicarla con cambios químicos menores para obtener pistas terapéuticas para enfermedades humanas, "explican Gruber y Muttenthaler." Es igualmente importante hacer que estas nuevas moléculas estén disponibles como herramientas de investigación. Sólo mediante el desarrollo de moléculas selectivas de subtipo de receptor es posible investigar la relevancia fisiológica de estos sistemas de señalización ".
Funciones del sistema de señalización oxitocina-vasopresina estudiadas
Los investigadores tienen como objetivo explicar la relevancia farmacológica y fisiológica de este sistema de señalización. "Hemos estudiado la función de este sistema de señalización en las hormigas y hemos descubierto que el sistema hormonal oxitocina-vasopresina regula la búsqueda de alimento, actividad física y metabolismo ". Por lo tanto, los investigadores asumen que la oxitocina no es simplemente una" hormona del amor, "pero potencialmente también actúa como un supresor del apetito, una aplicación que vale la pena investigar.
