Una proteína del sistema inmunológico que cambia de forma llamada XCL1 evolucionó a partir de un ancestro de forma única hace cientos de millones de años. Ahora, Los investigadores del Medical College of Wisconsin (MCW) descubrieron la base molecular de cómo sucedió esto. En el proceso, descubrieron principios que los científicos pueden utilizar para diseñar transformadores a nanoescala especialmente diseñados para su uso como biosensores. componentes de máquinas moleculares, e incluso terapéutica. Los hallazgos fueron publicados hoy en Ciencias . Los autores principales y principales del manuscrito, respectivamente, son los investigadores de MCW Acacia Dishman, MD, PhD. estudiante, y Brian Volkman, Doctor., profesor de bioquímica.

Los interruptores moleculares se pueden utilizar para detectar el cáncer, construir máquinas a nanoescala, e incluso construir computadoras móviles. Muchos interruptores moleculares disponibles actualmente, sin embargo, confíe en la transcripción y la traducción para activar, "y la degradación celular para apagar", ", lo que significa que funcionan lentamente y, a veces, de forma irreversible. Encenderlos es como conducir hasta la tienda, comprando una bombilla, volver a casa y atornillarlo; y apagarlos es como esperar a que se apague la bombilla. Por lo tanto, los esfuerzos de investigación en el campo se han dedicado al desarrollo de interruptores moleculares que funcionan más como encender un interruptor de luz, y fuera, y de nuevo. Una forma de construir tales interruptores sería usar proteínas metamórficas:proteínas que pueden adoptar más de una forma tridimensional distinta, incluso en condiciones fisiológicas idénticas. Pero hasta ahora ha sido difícil definir un flujo de trabajo para el diseño intencional de proteínas metamórficas que podrían servir como transformadores a nanoescala optimizados para realizar funciones biomédicas específicas.

Dishman y sus colegas buscaron inspiración en la naturaleza para comprender los principios moleculares necesarios para crear proteínas que pueden asumir cualquiera de dos formas estables en equilibrio. Estudiaron la evolución de una proteína metamórfica natural llamada XCL1, que realiza dos funciones importantes y distintas en el sistema inmunológico humano. Una conformación juega un papel en la matanza directa de invasores como virus y bacterias, mientras que un segundo atrae a las células dendríticas para reconocer antígenos extraños y matar las células, como las células cancerosas, presentándolos. Mirando hacia atrás en el tiempo evolutivo, el equipo de MCW descubrió que XCL1 evolucionó de un antiguo, proteína de estructura única. Luego, hace unos 200 millones de años, XCL1 ganó el poder de cambiar de forma. Al concentrarse en el momento histórico preciso en el que la proteína comenzó a cambiar entre dos formas, los investigadores pudieron descifrar el código molecular que permitió a los ancestros moleculares de la proteína humana XCL1 convertirse en un transformador.

Al descifrar este código, Dishman, et al. han esbozado un "manual de instrucciones" para la ingeniería de proteínas metamórficas. Estos principios deberían ser útiles en una variedad de aplicaciones, desde el desarrollo de biosensores hasta la construcción de máquinas a nanoescala. Ahora puede ser posible, por ejemplo, diseñar un biobot microscópico que incorpore una proteína transformadora que actúe como vehículo de administración de fármacos:en una conformación presente en la circulación, la carga útil de medicamentos que matan el cáncer permanecería aislada en la plataforma de carga. Al acercarse a un tumor, las señales de las células cancerosas cambiarían la proteína metamórfica a su otra conformación, liberar el fármaco precisamente en el sitio del tumor y evitar el daño a los tejidos normales que puede enfermar a los pacientes con cáncer.

"Ha sido un honor trabajar en este proyecto, "dice Dishman, un estudiante de posgrado de cuarto año en el programa de formación de científicos médicos de MCW. "Nuestros descubrimientos disipan algunos conceptos erróneos sobre las proteínas de cambio de pliegue y su papel en la biología evolutiva. Estos resultados sugieren que puede haber muchas más proteínas de cambio de forma en el mundo de lo que esperábamos. Este proyecto ha estado en el laboratorio durante casi una década y ha sido gratificante resolver algunas de las preguntas difíciles sobre la evolución de XCL1. Brian me dio la libertad de perseguir ideas que pensé que eran interesantes y de contar la historia de manera que desafíe las normas de nuestro campo, y por eso estoy agradecido. Estoy encantado de que estos hallazgos se publiquen en la comunidad científica en general y espero que podamos desarrollar tecnologías que apliquen directamente estos conceptos en beneficio de los pacientes ".

Agrega Volkman, autor principal y director del programa MCW en Biología Química, "Acacia Ciencias el papel es la culminación de un trabajo que duró muchos años. No disminuye su mayor logro señalar que otras personas talentosas sentaron las bases, y les estoy agradecido a todos ellos, especialmente Rob Tyler, quien inició el estudio de las proteínas ancestrales XCL1. Estoy de acuerdo con Acacia en que es probable que su artículo se convierta en un hito importante para el estudio de las proteínas metamórficas. Su trabajo demuestra que el cambio de pliegues no es un accidente biológico, sino una característica que se puede conservar y optimizar en escalas de tiempo evolutivas. Espero que su artículo ponga fin a una visión alternativa de que las proteínas metamórficas surgen solo como temporales, pasos intermedios en la aparición de nuevas estructuras proteicas ".