Peinando el océano en busca de antimicrobianos, Científicos de la Universidad de Wisconsin-Madison han descubierto un nuevo compuesto antifúngico que se dirige de manera eficiente a cepas de hongos mortales resistentes a múltiples fármacos sin efectos secundarios tóxicos en ratones.

La nueva molécula fue descubierta en el microbioma de una ascidia de los Cayos de Florida como parte de un esfuerzo por identificar nuevos antimicrobianos de ecosistemas poco estudiados. Los científicos llamaron a la turbinmicina antifúngica, después de la ascidia de la que estaba aislada, Cornete de Ecteinascidia.

Los hongos que causan enfermedades continúan desarrollando resistencia a la pequeña cantidad de medicamentos disponibles para frustrarlos. Como resultado, más personas mueren a causa de enfermedades previamente tratables, como candidiasis o aspergilosis, que son causadas por hongos comunes que a veces se vuelven virulentos. La identificación de compuestos como la turbinmicina es clave para desarrollar fármacos nuevos y eficaces. Sin embargo, mientras que la turbinmicina es un fármaco candidato prometedor, Se debe realizar un estudio adicional de la molécula y una extensa investigación preclínica antes de que un nuevo fármaco esté disponible.

Una colaboración de químicos, biólogos, y los médicos de UW-Madison publicaron sus hallazgos el 19 de noviembre en la revista Ciencias . El descubrimiento de la turbinmicina es el resultado más tangible hasta ahora de los cinco años del grupo, Subvención de $ 30 millones de los Institutos Nacionales de Salud para obtener nuevos medicamentos antimicrobianos útiles de las bacterias que viven en entornos pasados ​​por alto.

La mayoría de los antimicrobianos existentes se aislaron de bacterias que habitan en el suelo. A medida que los científicos continuaron investigando estas bacterias en busca de nuevos medicamentos, a menudo presentaban las mismas moléculas una y otra vez.

"Las bacterias en particular son fuentes ricas en moléculas. Pero muchos de los ecosistemas terrestres han sido explotados en gran medida para el descubrimiento de fármacos, "dice Tim Bugni, profesor de la Facultad de Farmacia de UW-Madison que dirigió el proyecto de turbinmicina. "Hay una inmensa diversidad bacteriana en el medio marino y apenas se ha investigado".

Para corregir ese descuido, Bugni se asoció con el profesor de enfermedades infecciosas de la Facultad de Medicina y Salud Pública de la Universidad de Washington, David Andes, Cameron Currie, profesor de bacteriología de la UW-Madison, y sus colegas para buscar ecosistemas desatendidos. Específicamente, trataron de descubrir nuevas bacterias de animales marinos y luego analizarlas en busca de nuevos tipos de compuestos antimicrobianos.

Para identificar la turbinmicina, El equipo de investigación comenzó recolectando invertebrados que habitan en el océano de los Cayos de Florida entre 2012 y 2016. De estos animales, identificaron y crecieron casi 1, 500 cepas de actinobacterias, el mismo grupo de bacterias que ha producido muchos antibióticos clínicos. Usando un método de detección, priorizaron 174 cepas para probar contra Candida resistente a los medicamentos, un hongo causante de enfermedades cada vez más prominente y peligroso. La turbinmicina se destacó por su eficacia.

"Candida auris en particular es bastante desagradable, "dice Bugni. Casi la mitad de los pacientes con infección sistémica por Candida mueren." La cepa de Candida auris que apuntamos en este documento es resistente a las tres clases "de antifúngicos existentes.

Los investigadores probaron la turbinmicina purificada contra una lista de 39 hongos aislados de pacientes. Estas cepas representaron diversas especies y abarcaron todas las formas conocidas en que los hongos han desarrollado resistencia a los fármacos existentes. En experimentos de laboratorio, la turbinmicina detuvo o mató a casi todas las cepas de hongos en concentraciones bajas, indicando un efecto potente.

Experimentos similares en ratones infectados con cepas de Candida auris y Aspergillus fumigatus resistentes a fármacos también demostraron la capacidad de la turbinmicina para atacar hongos resistentes. Debido a que los hongos y los animales están estrechamente relacionados, y así compartir maquinaria celular similar, los antifúngicos también pueden resultar tóxicos para los animales. Todavía, la turbinmicina no mostró efectos secundarios tóxicos en ratones, incluso a concentraciones 1000 veces superiores a la dosis mínima. La dosis efectiva sería de decenas de miligramos para un adulto de peso promedio, menos que para muchos otros antibióticos.

Basado en experimentos en levadura dirigidos por el profesor de genética de UW-Madison Anjon Audhya, la turbinmicina parece apuntar al empaquetado celular y al sistema organizativo de los hongos. La turbinmicina bloquea la acción de la proteína Sec14p, con el resultado final de que la levadura como Candida no puede brotar para reproducirse. Otros tipos de hongos, cuando se expone a turbinmicina, puede tener dificultades para transportar el contenido celular para que crezca.

Los investigadores han presentado una patente para la turbinmicina y ahora han centrado su atención en mejorar la molécula haciendo pequeñas alteraciones en su estructura que podrían aumentar su eficacia como fármaco. El descubrimiento de la turbinmicina también sirve como prueba de concepto para los esfuerzos de la colaboración para explorar nuevos ecosistemas y seleccionar miles de candidatos para identificar nuevos, Candidatos antimicrobianos eficaces.

"Ahora tenemos las herramientas para clasificar candidatos, encontrar cepas prometedoras y producir moléculas para realizar estudios en animales, ", dice Bugni." Esa es la clave para apuntar a la resistencia a múltiples fármacos:se necesitan moléculas únicas ".