Demasiado o muy poco hierro en el cuerpo puede provocar enfermedades, pero los organismos han desarrollado formas de mantener los niveles de hierro en equilibrio. Ferroportina, el único exportador de hierro conocido que libera hierro en el torrente sanguíneo, es un componente crucial de los mecanismos de equilibrio del hierro.

Buscando alcanzar una mejor comprensión de la regulación del hierro, un equipo dirigido por investigadores del Baylor College of Medicine analizó la estructura tridimensional de una ferroportina de mamífero, revelando características inesperadas y un modo de acción novedoso que puede orientar el desarrollo de estrategias terapéuticas innovadoras. El estudio aparece en Comunicaciones de la naturaleza .

"Más de 60 mutaciones en el gen de la ferroportina se han asociado con enfermedades humanas. Algunas de esas mutaciones hacen que la ferroportina sea insensible a la hepcidina, una hormona peptídica sintetizada en el hígado que contribuye a la regulación de la ferroportina, "dijo el autor correspondiente, el Dr. Ming Zhou, Ruth McLean Bowman Bowers Profesora de Bioquímica y Biología Molecular. Zhou también es miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan en Baylor.

La ferroportina y la hepcidina coordinan sus actividades para mantener el hierro en el cuerpo en el equilibrio adecuado. Ferroportin exporta hierro a la sangre, y la hepcidina controla que las exportaciones no superen las necesidades. Cuando no responde a la hepcidina, la ferroportina permanece activa. Como consecuencia, el cuerpo está cargado de hierro, una condición llamada enfermedad por sobrecarga de hierro.

"Nos gustaría comprender mejor el proceso de regulación del transporte de hierro al observar la estructura de la ferroportina, "dijo el co-primer autor, el Dr. Yaping Pan, profesor asistente de bioquímica y biología molecular en Baylor. "No se ha descrito ni la estructura de la ferroportina ni la estructura de la ferroportina y la hepcidina juntas. Una mirada más cercana a estas estructuras proporcionaría nuevos conocimientos sobre cómo funciona la ferroportina y cómo la hepcidina regula su actividad, abriendo posibilidades para enfoques novedosos para tratar la enfermedad por sobrecarga de hierro ".

Una proteína desafiante

Los investigadores estudiaron la ferroportina del primate tarsero filipino, que es más del 90 por ciento similar a la ferroportina humana. Estudios anteriores que analizaron la ferroportina bacteriana y otros transportadores de hierro habían demostrado que estas proteínas tienen solo un sitio de unión al hierro. llevan un grupo de hierro a la vez.

"Comenzamos nuestro estudio asumiendo que la ferroportina tarsiana también tenía un sitio de unión al hierro y estábamos bastante desconcertados por los resultados de nuestros experimentos, "dijo el co-primer autor Jiemin Shen, estudiante de posgrado en biociencias cuantitativas y computacionales en el laboratorio de Zhou.

Por ejemplo, el equipo realizó experimentos para determinar cómo la alteración del sitio de unión del hierro afectaría la estructura tridimensional de la ferroportina. Se sintieron intrigados cuando descubrieron que alterar el sitio no parecía tener mucho efecto, lo contrario de lo que esperaban. Una vez que revelamos la estructura de la ferroportina con microscopía crioelectrónica, nos dimos cuenta de que tiene dos sitios de unión al hierro. Esta fue una sorpresa que explicó los datos que nos habían desconcertado ".

"Estábamos modificando solo un sitio y parece que el otro sitio todavía estaba trabajando uniendo hierro, así que no vimos muchos cambios en la estructura de ferroportin, "Dijo Shen.

Un segundo descubrimiento realmente emocionante fue que el modo de acción del tarsier ferroportin es diferente de los reportados para otros transportadores de hierro, "Dijo Zhou.

"Las exportaciones de ferroportina de iones de hierro llevan dos cargas eléctricas positivas. Descubrimos que cuando la ferroportina exporta iones de hierro, protones, que tienen una carga positiva, son transportados a la celda, equilibrar las cargas y facilitar una mayor exportación de hierro, "Pan dijo.

"Estamos utilizando estos nuevos hallazgos estructurales y funcionales para identificar pequeñas moléculas candidatas que puedan regular la ferroportina. También estamos estudiando la ferroportina humana," ", Dijo Zhou." Este proyecto tiene un buen potencial para trasladar los hallazgos a la cabecera ".