Una nueva estrategia para tratar una variedad de enfermedades conocidas como trastornos de expansión por repetición de ARN, que afectan a millones de personas, se ha mostrado prometedor en pruebas de prueba de principio realizadas por científicos de Scripps Research.

Los resultados sugieren que algún día, Un puñado de medicamentos bien dirigidos podría tratar los más de 40 trastornos humanos, incluida la enfermedad de Huntington y variantes de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que surgen de expansiones de repetición de ARN.

"Este estudio sienta las bases para el desarrollo de fármacos que pueden abordar múltiples enfermedades de expansión repetida al dirigirse a estructuras anormales compartidas en sus ARN, "dice el investigador principal del estudio, Matthew Disney, Doctor., profesor de química en Scripps Research.

En enfermedades de expansión de repetición de ARN, Los genes mutantes contienen un exceso de ADN en forma de docenas o incluso cientos de cadenas cortas repetidas de "letras" de ADN. En las células donde estos genes mutantes están activos, ese ADN se copia en moléculas de ARN en el camino para traducirse en proteínas. Los ARN anormales resultantes pueden causar problemas de diversas formas, como plegándose en estructuras que son tóxicas para las células.

En el estudio, publicado en Biología química celular , los científicos demostraron que una posible molécula de fármaco que desarrollaron puede neutralizar el ARN tóxico que causa dos trastornos distintos de expansión repetida, distrofia miotónica 1 (DM1) y distrofia corneal endotelial de Fuchs (FECD). En este último caso, puede hacerlo mediante un mecanismo inesperado pero poderoso.

Enfermedades genéticas que necesitan urgentemente un tratamiento

Se estima que DM1 afecta a unos 140, 000 personas en los Estados Unidos. Puede manifestarse desde la infancia hasta la edad adulta. Y aunque no siempre acorta la vida útil, A menudo trae un conjunto de síntomas debilitantes que incluyen debilidad y dolor muscular, cataratas y problemas respiratorios y gastrointestinales. El trastorno es causado por una copia mutante de un gen llamado DMPK, cuyos ARN contienen decenas a cientos de repeticiones de las letras de ARN "CUG".

FECD, que causa daño progresivo a la córnea del ojo que a menudo requiere un trasplante de córnea, tiene una prevalencia relativamente alta; Los estudios sugieren que se manifiesta en al menos varios por ciento de las personas caucásicas mayores de 50 años. El trastorno es causado por una versión mutante de un gen llamado TCF4, cuyos ARN también contienen repeticiones CUG anormalmente largas.

Estos trastornos surgen de diferentes genes mutantes, y, en consecuencia, aparecen en diferentes tipos de células, pero implican virtualmente el mismo mecanismo tóxico:en cada caso, la inclusión de una secuencia anormalmente larga de repeticiones CUG hace que el ARN copiado del gen forme estructuras que son "pegajosas" a ciertas otras proteínas en la célula, y capturarlos de manera efectiva, impidiéndoles hacer su trabajo en la celda. El agotamiento de una de estas proteínas capturadas, MBNL1, es una causa particularmente importante de daño celular y síntomas en DM1 y FECD.

Resultados alentadores en las pruebas preclínicas

Para el nuevo estudio, Disney y su equipo utilizaron métodos computacionales avanzados para diseñar una pequeña molécula orgánica que se une selectivamente a los ARN anormales de expansión de CUG que se encuentran en las células afectadas por MD1 y FECD. impidiendo que estos ARN capturen MBNL1.

Para evaluar y mejorar la molécula, el equipo utilizó una herramienta única que habían desarrollado anteriormente, Chem-CLIP competitivo, lo que les permitió probar la capacidad de su molécula para reconocer selectivamente estructuras tóxicas de expansión de CUG.

El equipo demostró que en células cultivadas derivadas de pacientes con DM1, así como en un modelo animal de la enfermedad, su molécula de diseño mejorada redujo con éxito el agotamiento de MBNL1 y la pérdida de su función.

En células FECD, la molécula del fármaco también funcionó para prevenir signos de enfermedad, pero esta vez por un mecanismo diferente y potencialmente más poderoso. En células FECD, la mutación del gen que causa la enfermedad ocurre en una parte no codificante del gen llamada intrón. Normalmente, los intrones, cuando se copian en ARN, se eliminan del ARN casi de inmediato y se degradan mediante los sistemas de eliminación en la célula. En FECD, la presencia de la expansión de repetición CUG evita que el intrón afectado sea escindido. Sin embargo, Disney y su equipo descubrieron que su molécula permite que se lleve a cabo esa escisión, de modo que el elemento de ARN anormal no solo se bloquea sino que se destruye.

Dirigirse a los ARN tóxicos con pequeñas moléculas orgánicas que se pueden poner en forma de píldora ha sido, en general, un gran desafío. hasta aquí, Notas de Disney, pero el hallazgo de este estudio apunta a la posibilidad prometedora de utilizar tales moléculas no solo para bloquear los ARN malos, sino para desencadenar su destrucción.

"Si un fármaco provoca la destrucción de un ARN tóxico en lugar de simplemente bloquearlo, entonces el efecto debería ser más duradero, " él dice.

Habiendo realizado su demostración de prueba de principio, él y su equipo, que incluye una nueva empresa de biotecnología, Terapéutica de expansión, continúan desarrollando la molécula probada en el estudio como posible tratamiento farmacológico para DM1 y FECD.

Los investigadores también están adoptando un enfoque similar en el desarrollo de posibles tratamientos farmacológicos para las enfermedades de expansión por repetición de ARN que involucran repeticiones de CAG. que incluyen el trastorno neurológico progresivo y fatal conocido como enfermedad de Huntington.

Disney señala que el enfoque computacional de su grupo para el descubrimiento de fármacos, versus los métodos tradicionales que implican el cribado de grandes conjuntos, o bibliotecas, de moléculas, les da una gran ventaja:"Nuestra capacidad para hacer diseño asistido por computación nos permite obtener compuestos iniciales rápidamente, y pruébalos rápidamente, "Dice Disney.