(Arriba) La polimerasa viral (óvalo azul) incorpora remdesivir (rojo) en la hebra del cebador de ARN (burbujas verdes) frente a la uridina en la plantilla (burbujas amarillas / transparentes). Un choque entre remdesivir y el aminoácido S861 bloquea el movimiento de la polimerasa, que inhibe su capacidad para unirse al siguiente nucleósido trifosfato (N). (Abajo) La inhibición no es completa y el remdesivir persiste en la cadena del cebador que luego se usa como plantilla (ahora verde). Aquí, remdesivir choca con A558, que reduce la unión de trifosfato de uridina (U). V557L es una mutación en la polimerasa que puede neutralizar en parte este efecto y está asociada con un nivel bajo de resistencia a los medicamentos. Crédito:Matthias Götte
Investigadores de la Universidad de Alberta han descubierto una novela, segundo mecanismo de acción del medicamento antiviral remdesivir contra el SARS-CoV-2, de acuerdo con los hallazgos publicados hoy en el Revista de química biológica .
El equipo de investigación demostró previamente cómo el remdesivir inhibe la polimerasa o la maquinaria de replicación del virus COVID-19 en un tubo de ensayo.
Matthias Götte, catedrático de microbiología médica e inmunología en la Facultad de Medicina y Odontología, comparó la polimerasa con el motor del virus. Dijo que el primer mecanismo que identificó el equipo es como poner combustible diesel en un motor que necesita gasolina regular.
"Puedes imaginar que si le das más y más diésel, irás más lento y más lento y más lento, " él dijo.
El mecanismo recién identificado se parece más a un obstáculo, "así que si quieres ir de A a B con el combustible incorrecto y las condiciones de la carretera terribles, o nunca llega a B o llega muy tarde, "Dijo Götte.
"Remdesivir detiene o retrasa considerablemente la replicación del virus, lo que a su vez reduce la propagación y la propagación ".
Medicamento de referencia contra COVID-19
Götte dijo que no es común que los medicamentos antivirales tengan más de un mecanismo de acción. El primer mecanismo que su equipo descubrió afecta lo que se conoce como la "cadena cebadora" del ARN o la primera copia que el virus hace del genoma viral cuando infecta una célula. El segundo mecanismo afecta a la "hebra plantilla" que se repite una y otra vez a medida que el virus se propaga.
Se están realizando ensayos clínicos de remdesivir en pacientes con COVID-19 en todo el mundo, incluido uno realizado por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. que informó resultados preliminares que muestran que el tiempo de recuperación promedio para los pacientes tratados se redujo a 11 días en comparación con 15 días para el grupo de placebo.
Götte dijo que es importante saber cómo funciona el remdesivir porque es el único antiviral de acción directa aprobado actualmente para uso condicional y / o de emergencia como tratamiento de COVID-19 en varios países. incluidos Canadá y EE. UU.
"Eso significa que remdesivir es un punto de referencia que debemos comprender con gran detalle para poder aprovecharlo y mejorar las terapias en el futuro, "Dijo Götte.
Próximos pasos para ensayos en humanos y estudios de laboratorio
Götte dijo que si bien remdesivir parece prometedor en pruebas de laboratorio y en cultivos celulares, está ansioso por ver más resultados de ensayos clínicos en humanos, en particular, cómo remdesivir afecta la "carga viral" o la cantidad de virus en los pacientes.
"¿Hay alguna diferencia en cuanto a si alguien tiene una carga viral baja desde el principio o una carga viral alta? No lo sabemos todavía, " señaló.
Dijo que los resultados de laboratorio pueden diferir de los ensayos en humanos porque podría haber reservorios del virus en el cuerpo humano a los que no llega el fármaco. El SARS-CoV-2 también puede desarrollar resistencia al fármaco, aunque cree que esto será difícil en base a lo que se sabe sobre cómo interactúa el remdesivir con otros coronavirus.
"Necesitamos estos datos para ayudarnos a comprender mejor qué pacientes se beneficiarán del remdesivir, " él dijo.
El laboratorio de Götte continuará tratando de comprender más sobre cómo el remdesivir y otros inhibidores de la polimerasa funcionan contra el SARS-CoV-2 para ayudar al descubrimiento y desarrollo de fármacos.