Investigadores del Departamento de Química de Princeton han descubierto en el microbioma humano una nueva molécula bacteriana con la desagradable tendencia a rastrear y matar a otras de su propio tipo. Estreptosactina llamada, es la primera molécula pequeña que se encuentra que exhibe actividad fratricida.

El descubrimiento del laboratorio Seyedsayamdost se detalla en el Revista de la Sociedad Química Estadounidense ( JACS ).

La investigación describe una verdadera búsqueda de una aguja en un pajar en la que la estreptosactina se encontraba "al borde de la detección". Su producción es tan mínima y tan difícil de rastrear que los investigadores lograron los resultados solo a través de una compleja interacción de factores.

Utilizaron una inteligente estrategia de búsqueda bioinformática desarrollada hace unos años por Leah Bushin, estudiante de posgrado de sexto año en el laboratorio de Seyedsayamdost. Este enfoque de "primero el genoma" les permitió seleccionar moléculas en busca de dos características clave:comportamiento de la comunidad (descubriendo así el fratricidio), y novedad estructural o topológica.

Luego, los investigadores utilizaron tácticas avanzadas de espectrometría de masas para separar la señal del ruido, manipular y concentrar los extractos de cultivo más de mil veces antes de localizar el compuesto buscado después de meses de búsqueda.

El comportamiento de Caín y Abel se ha encontrado en otra bacteria donde las enzimas o proteínas grandes proporcionan la actividad fratricida, pero nunca antes en una molécula pequeña. El propósito del comportamiento no se comprende completamente. Los investigadores creen que el fratricidio podría contribuir a la aptitud evolutiva al mejorar la composición genética de la población de hermanos.

"Es una locura, y me sorprendió también. Esta bioactividad es algo que nunca hubiéramos predicho, "dijo Mohammad Seyedsayamdost, profesor asociado de química y facultad asociada de biología molecular. “Pero así es como viven los microbios, no hay moralidad. Es solo supervivencia pura.

"El fratricida es bueno para la salud o la fuerza de esta especie, ", agregó." Es una forma en la que esta bacteria genera una composición genética diversa, por lo que puede aumentar las posibilidades de sobrevivir a cualquier desafío o condición que encuentre ".

Una ayuda de la secuenciación del genoma

La investigación del laboratorio abre una nueva ventana a la vasta, microbioma en gran parte inexplorado, ese agregado de microorganismos que vive en el cuerpo de los mamíferos y probablemente juega un papel importante en la salud de todos los mamíferos. El microbioma es tan desconocido que se lo ha descrito como una frontera tan exótica como la superficie de la luna o el fondo del océano.

Los químicos de productos naturales como los del laboratorio de Princeton intentan descubrir y comprender las moléculas que utilizan los microbios para interactuar con sus entornos. Esas interacciones les permiten trabajar juntos, adquirir material alimentario, competir, incluso para matarse unos a otros. Luego, los científicos usan esta información para generar pistas de medicamentos para antibióticos y antivirales; De hecho, alrededor del 70% de todos los antibióticos que usamos clínicamente provienen de estas fuentes.

"La investigación de productos naturales puede ser realmente frustrante porque la suerte juega un papel importante. En cierto modo, es un poco como pescar, "dijo Bushin, el autor principal del artículo Discovery and Biosynthesis of Streptosactin, un sacipéptido con una topología alternativa codificada por bacterias comensales en el microbioma humano, que aparece en JACS esta semana.

"Después de meses de búsqueda, crees que tienes un éxito y luego pasas por el proceso de caracterizarlo, ¿es nuevo? Es conocido Si no lo es tienes que empezar desde el punto de partida. Pero cuando encuentra algo nuevo como estreptosactina, es esta descarga de adrenalina lo que es increíble. Por eso pasas meses de arduo trabajo. Como científico definitivamente es lo que me lleva al laboratorio todos los días ".

Ofrece espectrometría de masas

Incluso con un nuevo enfoque de búsqueda y un instrumento extremadamente sensible, la estreptosactina fue difícil de identificar a partir de cultivos vivos; su concentración se midió en el rango picomolar.

Después de la predicción bioinformática y la caracterización de las enzimas biosintéticas, Brett Covington, investigador postdoctoral en el laboratorio Seyedsayamdost, logró identificar la molécula en extractos de cultivos bacterianos. Cultivó el organismo "en un medio que le gusta, "y utilizó tácticas inteligentes de espectrometría de masas para localizar las huellas químicas que estaba buscando.

"El problema que tuvimos con la estreptosactina es que, en cultivos de laboratorio, no se produce bien en absoluto. Tenemos un instrumento muy sensible y aún así, es apenas perceptible por el ruido, ", dijo Covington." Así que durante meses estuve mirando cosas, preguntando, ¿podrían ser ruido o podrían ser reales?

"Es una montaña rusa con la química de los productos naturales, "Covington agregó." Si tuviéramos un instrumento un poco peor, no lo hubiéramos encontrado. Si no lo concentramos también, no lo hubiéramos encontrado. Si no tuviéramos los tipos correctos de métodos que estábamos usando, no lo hubiéramos visto. Tenías que saber exactamente lo que buscabas y tenías que buscar durante mucho tiempo ".

Bushin dijo:"Realmente creo que Brett es una de las pocas personas en el mundo que podría haber completado esta tarea".

Las propiedades y el comportamiento de la estreptosactina aún no se han desconcertado:¿cuál es su papel en el microbioma? ¿Por qué el comportamiento fratricida? ¿Y qué otros descubrimientos quedan de los más de 600 productos naturales predichos por el algoritmo de búsqueda de Bushin? Estos formarán la base de futuros proyectos de investigación encabezados por el laboratorio Seyedsayamdost.

"Hay varios de estos proyectos que pueden ser apoyados por este trabajo, "dijo Seyedsayamdost.