Estructura tridimensional del receptor GABA de tipo A unido a GABA y propofol incrustado en una membrana celular. El propofol es el anestésico intravenoso más utilizado y actúa a través del receptor. El receptor está coloreado en verde, azul, y amarillo para distinguir las diferentes subunidades. El propofol unido en el dominio transmembrana está coloreado en salmón en la interfaz de la subunidad. Los fosfolípidos que forman la membrana celular son de color gris con su grupo de cabeza de fosfato de color rojo y naranja. Crédito:UT Southwestern Medical Center
Mientras pierde el conocimiento antes de una cirugía, Los anestésicos generales que fluyen a través de la sangre lo adormecen al unirse principalmente a una proteína en el cerebro llamada ácido γ-aminobutírico tipo A (GABA A ) receptor. Ahora, los científicos de UT Southwestern han demostrado exactamente cómo se adhieren los anestésicos al GABA A receptor y alterar su estructura tridimensional, y cómo el cerebro puede diferenciar entre los anestésicos y las drogas psicoactivas conocidas como benzodiazepinas, que también se unen al GABA. A receptor. Los hallazgos se publicaron hoy en línea en la revista. Naturaleza .
"Los anestésicos siguen siendo uno de los más importantes desde el punto de vista clínico, pero misterioso, clases de drogas, "dice el líder del estudio Ryan Hibbs, Doctor., profesor asociado de neurociencia y biofísica en UTSW y autor principal del nuevo artículo. "Entramos en este estudio impulsados por la curiosidad sobre cómo funciona la anestesia general, y ahora estamos un gran paso más cerca de responder a esa pregunta".
Anestésicos generales, que se puede inhalar o administrar por vía intravenosa, poner a la gente en un sueño, estado inmovilizado. Aunque los anestésicos intravenosos se han utilizado desde la década de 1930, No fue hasta el cambio de siglo XXI que los investigadores descubrieron que las drogas actúan sobre el GABA. A receptor en el cerebro.
El GABA A el receptor es un canal de iones; cuando está en una conformación abierta, permite que fluyan los iones de cloruro. Este movimiento de iones disminuye la señalización de las células cerebrales, actividad cerebral calmante. Tan estimulante el GABA A receptor — como anestésicos, benzodiazepinas, alcohol, anticonvulsivo, y algunos medicamentos para dormir lo hacen:tranquiliza el cerebro de diversas formas.
En 2018, El grupo de laboratorio de Hibbs detalló la primera estructura atómica del GABA A receptor. En el nuevo estudio, Hibbs y sus colegas volvieron a examinar la estructura del receptor en un entorno que imitaba más de cerca a la célula. y esta vez mientras estaba unido por uno de los tres anestésicos diferentes:fenobarbital, etomidato, y propofol, así como el fármaco benzodiazepínico diazepam, o Valium, que se utiliza para tratar los trastornos de ansiedad, y la droga flumazenil, que puede tratar las sobredosis de benzodiazepinas.
"Lo que encontramos es que el GABA A receptor es particularmente sensible a su entorno circundante, "dice Jeong Joo Kim, Doctor., becario de investigación postdoctoral de la UTSW y primer autor del estudio. "Tiene la capacidad de cambiar la conformación de diferentes formas en función de la unión de muchos fármacos diferentes".
Drs. Ryan Hibbs y Jeong Joo Kim preparan muestras para sus experimentos de microscopía crioelectrónica. Crédito:UT Southwestern Medical Center
El equipo descubrió que tanto los anestésicos generales como el diazepam podían unirse a varios lugares del GABA. A molécula. Un sitio, denominado "sitio benzo" en investigaciones anteriores, era exclusivo del diazepam. Pero otro sitio se superpuso entre los dos tipos de fármacos. Cuando el diazepam estaba presente en dosis suficientemente altas, se unió a este sitio que era más utilizado por los anestésicos. Esta observación podría explicar por qué las dosis altas de benzodiacepinas como el diazepam pueden tener efectos similares a los de los anestésicos. Los investigadores también encontraron diferencias entre los anestésicos generales; fenobarbital, por ejemplo, atado a un lugar en GABA A que ni etomidato ni propofol se adhieren, y parecía ser menos exigente con respecto a dónde se dirigía.
Los matices entre cómo y dónde se une cada fármaco al GABA A receptor plantean la posibilidad de diseñar nuevos fármacos que podrían ser más selectivos para ciertos efectos en el cerebro o tener menos efectos secundarios.
"El hecho de que existan diferencias en los sitios de unión nos da alguna esperanza de que podamos crear moléculas más específicas que se unan a un solo sitio en el GABA A receptor, "dice Hibbs, una becaria Effie Marie Cain en investigación médica. "Este es ahora un punto de partida para el descubrimiento de mejoras, anestésicos más selectivos ".
Además de las observaciones sobre exactamente qué parte del GABA A receptor al que se unen los fármacos, Los investigadores también estudiaron cómo la conformación del resto del GABA A molécula fue diferente en respuesta a cada fármaco. Los anestésicos ellos encontraron, estabilizó una versión del GABA A receptor que se abrió, para permitir el paso de los iones, mucho más fácilmente de lo habitual. Esto conduce a la dramática calma del cerebro necesaria para la anestesia general. El diazepam estabilizó una estructura de receptor que era intermedia:el canal se abrió más fácilmente de lo normal, pero no fue tan abierto como con los anestésicos. Es probable que una estructura intermedia de este tipo permita algunos de los beneficios de las benzodiazepinas en dosis más bajas para tratar la ansiedad, epilepsia, e insomnio sin causar inconsciencia.
Hibbs y su laboratorio planean realizar estudios estructurales similares para otros medicamentos que se sabe que se unen a GABA. A , incluido Ambien (zolpidem) y una clase de neuroesteroides utilizados para tratar la epilepsia.
"Esto es solo una base, ", dice." Al continuar estudiando otras clases de medicamentos que interactúan con este receptor, podemos obtener un plano tridimensional aún más completo del GABA A receptor y su farmacología ". Esa idea, él añade, puede ayudar a arrojar luz no solo sobre cómo podemos modificar la actividad de GABA A receptor de beneficios médicos, pero explora la naturaleza misma de la conciencia humana.
