A pesar de los enormes esfuerzos para promover los enfoques farmacológicos tradicionales, más de las tres cuartas partes de todas las proteínas humanas quedan fuera del alcance del desarrollo terapéutico. La degradación de proteínas dirigida (TPD) es un enfoque novedoso que podría superar esta y otras limitaciones, y por lo tanto representa una estrategia terapéutica prometedora. TPD se basa en moléculas pequeñas, generalmente llamados 'degradadores, 'que puede eliminar las proteínas que causan enfermedades provocando su desestabilización. Mecánicamente, estos fármacos degradadores reutilizan el sistema de control de calidad de las proteínas celulares, ajustándolo para reconocer y eliminar las proteínas dañinas. En detalle, redirigen a los miembros de la familia de proteínas de las ubiquitina ligasas E3 (E3) hacia la proteína diana que causa la enfermedad. Esto conduce a una "asignación molecular" de la proteína dañina a través de un proceso llamado "ubiquitinación". Después, la proteína ubiquitinada es reconocida y degradada por la máquina molecular llamada proteasoma, que sirve como sistema de eliminación de basura celular.

En este estudio, Los investigadores de CeMM centraron su atención en un subconjunto de degradadores llamados "degradadores de pegamento molecular". Esta clase de pequeñas moléculas aparentemente raras que se ha demostrado que inducen la degradación de proteínas diana que no podrían bloquearse mediante métodos de farmacología tradicional. Como consecuencia, estas proteínas se habían denominado "indiscutibles". Los ejemplos mejor caracterizados son los análogos de talidomida clínicamente aprobados, eficaz para el tratamiento de diferentes cánceres de sangre. Desafortunadamente, El descubrimiento de los pocos degradadores de pegamentos moleculares descritos ha sido históricamente un proceso impulsado completamente por la casualidad, y no existían estrategias de descubrimiento racionales.

Para superar esta limitación, El grupo de Georg Winter en CeMM se propuso innovar una estrategia escalable hacia el descubrimiento de nuevos degradadores de pegamento molecular a través del cribado químico fenotípico. Para tal fin, Cristina Mayor-Ruiz y sus colegas, la primera autora y becaria postdoctoral del CeMM, diseñaron sistemas celulares muy deteriorados en la actividad de E3. Se utilizó la viabilidad diferencial entre estos modelos y las células competentes en E3 para identificar compuestos que dependen de los E3 activos, y por lo tanto, potenciales degradadores de pegamentos moleculares. Los investigadores integraron la genómica funcional con proteómica y estrategias de interacción farmacológica, caracterizar los compuestos más prometedores. Ellos validaron el enfoque al descubrir un nuevo degradador de pegamento molecular RBM39, estructuralmente similar a otros descritos anteriormente. En tono rimbombante, descubrieron un conjunto de colas moleculares novedosas que inducen la degradación de la proteína ciclina K, conocido por ser esencial en muchos tipos diferentes de cáncer. Curiosamente, Estos nuevos degradadores de ciclina K funcionan a través de un mecanismo de acción molecular sin precedentes que involucra al E3 CUL4B:DDB1 y que nunca antes se había explorado terapéuticamente.

Este estudio, realizado en estrecha colaboración con CeMM PI Stefan Kubicek, por lo tanto, proporciona el primer marco hacia el descubrimiento de degradadores de pegamento molecular que pueden ser altamente escalados, pero también fuertemente diversificado. "Realmente creo que solo estamos rascando la superficie de las posibilidades. Este estudio es el capítulo uno de los muchos capítulos siguientes. Veremos una revolución en la forma en que los investigadores perciben y ejecutan las estrategias terapéuticas para enfermedades previamente incurables mediante la elaboración de estrategias de degradación del pegamento que les permite eliminar dianas terapéuticas que no podrían explorarse con los enfoques farmacológicos tradicionales ", dice CeMM PI y último autor del estudio Georg Winter.