Los químicos de Leiden han propuesto un nuevo modelo de reacciones enzimáticas en el que la flexibilidad del sustrato es mucho más importante de lo que se pensaba. Sus resultados son un cambio de paradigma y podrían tener importantes implicaciones para la investigación de fármacos y la ingeniería enzimática. Publicación en Angewandte Chemie .

El nuevo modelo, llamado ajuste inducido por sustrato, podría formar un nuevo paradigma en enzimología, el campo que estudia las enzimas y sus reacciones. Para entender esto considere los primeros días de este campo. A finales del siglo XIX, las enzimas y las sustancias con las que reaccionan, llamadas sustratos, se consideraban un candado y una llave que encajaban perfectamente entre sí. Más tarde, surgieron pruebas que indicaban que las enzimas son flexibles y cambian de forma para adaptarse mejor a los sustratos, también llamado modelo de ajuste inducido. El autor principal Fredj Ben Bdira y sus colegas ahora argumentan que la flexibilidad de los sustratos se ha pasado por alto durante mucho tiempo y es esencial para ciertas enzimas. de ahí su nuevo modelo.

Una enzima sospechosa

Mientras estudia la enzima xilanasa, A Ben Bdira se le ocurrió que esta enzima no cambia realmente su conformación, incluso cuando se expone a diferentes sustratos. Esta observación no coincide con el modelo de ajuste inducido mencionado anteriormente, que establece que la enzima cambia su conformación para adaptarse mejor al sustrato. Ben Bdira:"Notamos esto en el estado cristalino, que suele ser más rígido. Entonces queríamos saber:¿esto también sucede en la solución, cuando las enzimas son más flexibles? Para estudiar esto, desarrollamos una nueva sonda, una pequeña molécula que podemos unir a la superficie de la enzima ". Esto permitió a los investigadores monitorear los cambios en la enzima en solución, en cada etapa de la reacción catalítica. "Nos sorprendió mucho ver que la enzima casi no cambió su conformación, similar a lo que sucede en el estado cristalino ".

Prueba

Otra cosa que observaron los investigadores fue una mejora en la dinámica de escala de tiempo de milisegundos de la denominada enzima. Ben Bdira:"Esta mejora a menudo se atribuye a que la enzima cambia y optimiza su conformación. Sin embargo, porque ya mostramos que la xilanasa se mantuvo rígida durante las diferentes etapas del ciclo catalítico, tenía que ser debido a la unión del sustrato en diferentes registros y orientaciones dentro de la hendidura de unión de la enzima. A este paso le sigue una distorsión lenta del sustrato para permitir la reacción de la enzima. Y eso es totalmente nuevo en este campo ".

Mejorando el desarrollo de fármacos

El estudio acentúa la importancia de estudiar no solo la dinámica de las enzimas sino también de los sustratos para obtener una imagen completa de las reacciones catalizadas por enzimas. Aunque se necesita más investigación, los resultados podrían tener importantes consecuencias para el diseño de fármacos. "En este momento, los descubridores de fármacos no tienen realmente en cuenta la importancia de la flexibilidad del sustrato, ", Dice Ben Bdira." Nuestro descubrimiento podría allanar el camino para el desarrollo de fármacos más potentes ". El campo de la ingeniería de proteínas también puede beneficiarse de esta nueva información al considerar la flexibilidad de los sustratos para crear catalizadores más competentes.

Xilanasa

En este estudio, Ben Bdira miró xilanasa, un tipo de beta-glucosidasa que degrada el xilano. "Xylan es una cadena de moléculas de azúcar que se puede encontrar en las paredes de las células vegetales. Es el componente principal de la madera y el segundo material de biomasa renovable más abundante. La enzima se utiliza en la industria alimentaria y en el blanqueo de pulpa de papel". Más temprano, durante su Ph.D. investigar, el químico también estudió la xilanasa, así como otras beta-glicosidasas. Finalmente, encontró formas de cambiar estas enzimas para aplicaciones biotecnológicas específicas y de mejorar el tratamiento de pacientes con enfermedades metabólicas como la enfermedad de Gaucher.