La reacción de Grignard se utiliza para sintetizar enlaces carbono-carbono, un paso crucial para la fabricación de nuevas moléculas para usos académicos e industriales. Encontrar métodos eficientes y selectivos para esta reacción, El uso de materiales de bajo costo y recursos energéticos mínimos ha sido el objetivo de la actividad investigadora durante más de 100 años. Increíblemente bastante la forma en que funciona la reacción de Grignard ha sido desconocida, hasta ahora. Como finalmente lo entendemos, ahora se pueden abrir caminos para su mejora.

No es necesario ser químico para conocer la importancia de un andamio de carbono. De hecho, Las moléculas basadas en carbono no son solo los bloques de construcción esenciales de todos los organismos vivos, incluidos los ácidos nucleicos, grasas proteínas, enzimas pero también son componentes esenciales de la mayoría de los materiales de la vida diaria, por ejemplo combustibles de hidrocarburos, plástica, o drogas. Si no pudiéramos sintetizar los enlaces carbono-carbono, nuestras vidas serían muy diferentes. ¡Imagínese no poder fabricar los medicamentos necesarios o cualquier material ligero de uso diario!

Todo comenzó hace 120 años con la reacción de Grignard que por primera vez permitió la formación personalizada de enlaces carbono-carbono. Esta reacción ha sido ampliamente utilizada desde entonces, y estudiado a fondo, pero nunca entendido del todo.

El premio Nobel de química, pero sin una buena explicacion

En 1900, Victor Grignard descubrió que el magnesio metálico se disuelve en éter en presencia de bromoalqueno. El compuesto resultante, que luego se llamó el reactivo de Grignard, reaccionó con tipos específicos de moléculas (aldehídos o cetonas) para formar nuevos productos, descrito como procedente de la fusión de las dos especies iniciales. Esta reacción, luego llamado la reacción de Grignard, se publicó como comunicación en las "Comptes Rendus Hebdomadaires de l'Académie des Sciences" y fue inmediatamente un éxito. En 1901, Grignard obtuvo el Ph.D. título de la Universidad de Lyon, y once años después, a la edad de 41 años, el Premio Nobel de Química.

Desde entonces, la reacción de Grignard ha sido universalmente reconocida, enseñado en todos los cursos de química básica y ampliamente utilizado, y todavía hoy da forma al mundo de la química orgánica.

"No comprender las bases moleculares de un proceso tan fundamental es muy frustrante para los químicos. De hecho, tal falta de conocimiento impide que los científicos desarrollen formas de optimizar el proceso, "dice la profesora Odile Eisenstein, uno de los científicos detrás del estudio.

Haciendo la pregunta correcta a las personas adecuadas, en el momento adecuado

Hace cinco años, La profesora Odile Eisenstein impartió un seminario en la Universidad de Oslo. Impulsado por una pregunta sobre la complejidad en química del profesor Mats Tilset, presentó la reacción de Grignard como un ejemplo prototípico de un sistema que es demasiado complejo para ser entendido. Esta declaración estimuló la curiosidad de la profesora Michele Cascella que se sentó en la audiencia, y que decidió echar un vistazo más de cerca. Nació una colaboración.

"Supongo que el nombre de la reacción de Grignard suena como una campana en la mente de cualquier químico. Probablemente sea la primera reacción química orgánica de la que me enteré, como estudiante, "dice Cascella.

Métodos computacionales para acercarse a la química experimental

Incluso si se conoce la composición química del reactivo de Grignard, no fue posible determinar su estructura tridimensional. De hecho, Los experimentos indican que existen muchas estructuras que cambian continuamente entre sí, un proceso que toma el nombre de "equilibrio de Schlenk". La situación se complica aún más por la evidencia de que este equilibrio está influenciado por los diferentes grupos vinculados al átomo de magnesio central, y por el solvente.

Eisenstein y Cascella decidieron abordar el problema mediante simulaciones por computadora. Modelar tanto el reactivo como el solvente de manera realista, pudieron detectar las múltiples especies químicas durante el equilibrio de Schlenk. En tono rimbombante, su estudio identificó que todo el proceso está determinado por moléculas de solvente que se combinan para, o separarse de, los átomos de magnesio. Por lo tanto, la danza del solvente impulsa el intercambio de socios por el átomo de magnesio, dando lugar al equilibrio de Schlenk, y dando como resultado los diferentes compuestos presentes en la solución.

La danza del reactivo de Grignard

Sabiendo que el reactivo de Grignard no es un compuesto único bien definido, más bien una bailarina en constante cambio, se hizo posible observar la reacción. Esta tarea planteó otros varios desafíos en diferentes niveles de complejidad. ¿Qué pareja de bailarines del ballet Schlenk cambiaría de pareja más rápido? Sentido, qué compuestos presentes en solución están reaccionando realmente, ¿y cómo?

"Una de las ventajas de un estudio computacional es que no está restringido por la realidad física, puede probar sistemáticamente múltiples hipótesis, y determinar cuál es el mejor solo a posteriori, "dice Cascella.

Mediante simulaciones por ordenador acompañadas de datos de química cuántica de alto nivel, gracias a una colaboración con el profesor Jürgen Gauss (Johannes Gutenberg-University Mainz, Alemania), se pudo establecer una serie de puntos clave. Primero, casi todas las parejas de baile terminarán formando enlaces carbono-carbono estables, lo que significa que todas las moléculas producidas por el equilibrio de Schlenk promueven la formación de enlaces carbono-carbono, aunque a ritmos diferentes. Segundo, diferentes compañeros en el baile solicitan diferentes pasos de baile; sentido, diferentes moléculas de sustrato reaccionarán siguiendo diferentes mecanismos caracterizados por la división heterolítica u homolítica del enlace magnesio-carbono (los dos electrones del enlace van al carbono, o se comparten igualmente entre el magnesio y el carbono).

"Lo que siempre se ha conocido como la reacción de Grignard es, en realidad, un grupo de reacciones que ocurren simultáneamente en la misma muestra, "dice Cascella.

Sus estudios demostraron que, a diferencia de otras reacciones comunes, en este caso, el solvente impulsa todo el proceso químico. Esta fue también una de las razones por las que la reacción de Grignard permaneció misteriosa durante tantos años:"Los sistemas dominados por el solvente son difíciles de estudiar, señala Eisenstein. Su estructura cambia constantemente, y la mayoría de los métodos experimentales no son (todavía) lo suficientemente buenos para ver qué sucede realmente. Es como intentar tomar una fotografía de una bandada de pájaros con una velocidad de obturación demasiado lenta. Todo lo que puedes ver en la foto es un desorden borroso de plumas y formas parecidas a pájaros, pero no puedes decidir cuántos pájaros tienes, como vuelan, o incluso de qué especie es. No podemos determinar nada a partir de eso. Ahí es donde los métodos computacionales tienen una ventaja ".

Un caso frío que se calienta

Habiendo identificado el mecanismo de esta reacción no es el final de la historia; bastante, es solo un comienzo.

"Acabamos de raspar la superficie, ", dice Eisenstein. Hace tiempo que se sabe que las reacciones organometálicas pueden mejorarse con una gran variedad de aditivos, como las sales, derivados de otros compuestos metálicos, etc. Los aditivos pueden acelerar la reacción, y limpiador. Sin embargo, nadie sabe realmente cómo funcionan. Ahora que tenemos suficiente conocimiento sobre la reacción de Grignard, podemos construir a partir de esto. Una vez que sabemos cómo hornear un pastel, podemos hacerlo más sabroso y hermoso. En otras palabras, podemos entender el papel de los aditivos, y con suerte propondré otros nuevos ".

"Para el futuro, esto significa que puede haber formas de predecir mejoras para la reacción, con todas las implicaciones que esto tendrá en lugares donde se necesite la síntesis de moléculas, como en la química médica y en la industria. Esta reacción es un prototipo de muchas otras reacciones con metales, "dice Cascella." Y, inesperadamente, descubrimos que la especie más reactiva tiene una forma y estructura muy similar al sitio activo de un grupo de enzimas que son cruciales para nuestra existencia:las endonucleasas ".

Las endonucleasas son enzimas que procesan el ADN en nuestras células, y catalizan la ruptura / formación de enlaces utilizando magnesio como cofactor clave, como en el baile de Grignard. Esto abre interesantes posibilidades para comprender la evolución de estas enzimas. Es probable que comenzaran usando menos complejos, vías de reacción menos eficientes, y luego evolucionó progresivamente seleccionando el más eficiente. Por otra parte, diseñar ligandos alrededor de los átomos de magnesio que imiten la estructura de las enzimas podría ser una ruta excelente para mejorar la reacción de Grignard en sí.

Tan viejo como puede ser la reacción de Grignard se confirma hoy como una gran fuente de inspiración para los químicos.

Ambas publicaciones sobre el equilibrio de Schlenk y la reacción de Grignard son de acceso abierto.