Muchos de los medicamentos disponibles en la actualidad no son lo suficientemente específicos para curar eficazmente enfermedades complejas como el cáncer, enfermedades neurodegenerativas y diabetes. Además, la resistencia a los medicamentos reduce la eficacia de las terapias existentes. Para abordar estos problemas, La ingeniera biomédica Eline Sijbesma diseñó pequeñas moléculas que desarman proteínas específicas de enfermedades pegándolas a otras proteínas. Estos podrían conducir a fármacos más estables y eficaces y, entre otras cosas, podría contribuir a una nueva terapia para el cáncer de mama resistente, para el que actualmente no existe ningún tratamiento. Sijbesma defiende su Ph.D. tesis el 2 de diciembre en TU / e.

Si imaginas la celda como la fábrica más pequeña de la vida, luego piense en las proteínas como las máquinas en estas fábricas, haciendo todo el trabajo. Similar a las máquinas en una línea de producción, las proteínas no operan de forma aislada; se necesitan el uno al otro para funcionar. Las interacciones físicas entre proteínas crean redes de señalización esenciales, permitiendo que las células respondan rápida y adecuadamente a señales externas. En la enfermedad a menudo una sola proteína no funciona bien, o es demasiado activo. La actividad de estas proteínas relacionadas con enfermedades puede corregirse uniéndolas estrechamente a fármacos de moléculas pequeñas que pueden restaurar su función normal. Sin embargo, este enfoque no siempre es exitoso e incluso si lo es, las células enfermas a menudo encuentran formas de evitar el tratamiento.

Dos es mejor que uno

Eline Sijbesma, Doctor. estudiante del grupo de investigación de Biología Química dirigido por el profesor Luc Brunsveld:"En lugar de centrarse en una sola proteína y tratar de encontrar un fármaco específico para ella, ¿Por qué no pretendemos fabricar fármacos que se unan a un complejo formado por dos proteínas? "La hipótesis de Sijbesma es que si podemos desarrollar moléculas que estabilicen la interacción de una proteína con otra, podríamos "pegar" una proteína de la enfermedad a una "proteína reguladora" que previene sus malas actividades. Adicionalmente, estas moléculas son mucho más selectivas, ya que solo se unen al complejo proteico, no las dos proteínas individuales, resultando en menos efectos secundarios.

Apretado y fuerte

Junto con la Universidad de California en San Francisco (UCSF) y los Institutos Novartis de Investigación Biomédica (NIBR), Sijbesma fue pionera en varias estrategias de descubrimiento de fármacos utilizando moléculas muy pequeñas (fragmentos) como puntos de partida. Sijbesma:"Identificamos varios fragmentos con las propiedades deseadas y los combinamos de una manera inteligente, para formar una nueva molécula con propiedades aún mejores. Demostramos que la nueva molécula de hecho puede unirse a dos proteínas asociadas simultáneamente, lo que hace que el complejo proteico sea hasta 40 veces más fuerte ".

Cáncer de mama

El desarrollo de estos "pegamentos moleculares" tiene un gran potencial para ciertos tipos de cáncer de mama resistente. Estos últimos suelen mostrar un receptor hiperactivo (receptor de estrógeno α), que actualmente está dirigido de manera ineficiente a través de medicamentos que intentan bloquear su actividad directamente. En una publicación reciente, Sijbesma demostró que estabilizar la interacción de este receptor con una proteína reguladora podría ser el camino a seguir. Sijbesma:"Se sabe que este receptor está regulado negativamente por una proteína específica, la proteína hub 14-3-3σ. Por lo tanto, diseñamos pegamentos moleculares que pueden atrapar firmemente al receptor con esta proteína específica e inactivarlo.

Más allá del cáncer

Para Sijbesma, la innovación central de su investigación es el establecimiento del concepto biológico subyacente de un pegamento molecular para dos proteínas. Esto podría conducir a nuevas vías en el desarrollo de fármacos y el tratamiento de varias enfermedades. Sijbesma:"Este enfoque no se limita a las aplicaciones en el cáncer de mama, pero podría ser útil en el futuro para el desarrollo de nuevas terapias para enfermedades como la neurodegeneración, inflamación, fibrosis quística y diabetes ".