Una nueva pieza de un rompecabezas difícil, la naturaleza de la memoria, encajó esta semana con una pista de cómo las células cerebrales cambian de estructura cuando aprenden algo.

Interacciones entre tres partes móviles:una proteína de unión, una proteína estructural y calcio:son parte del proceso por el cual las señales eléctricas ingresan a las células neuronales y remodelan las estructuras moleculares que se cree que permiten la cognición y el almacenamiento de recuerdos.

Colegas de la Universidad de Rice, la Universidad de Houston (UH) y el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston (UTHealth) combinaron teorías, simulaciones y experimentos para determinar cómo una proteína de unión central, la quinasa II dependiente de calcio-calmodulina (CaMKII), se une y se desliga del citoesqueleto de una neurona.

El informe del equipo en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias da los primeros detalles claros de cómo los sitios de unión de CaMKII actúan para alinear los filamentos de actina, la proteína estructural, en largos, paquetes rígidos. Los haces sirven como esqueletos de soporte de las espinas dendríticas, protuberancias puntiagudas que reciben mensajes químicos a través de sinapsis de otras neuronas.

Peter Wolynes, un físico teórico en Rice, se unió a una colaboración en curso de la física de UH Margaret Cheung y el neurobiólogo de UTHealth Neal Waxham que tenía como objetivo comprender cómo las señales se abren paso a través de las dendritas, las ramas de las células nerviosas que transmiten información entre las células.

Encontrar la estructura completa de CaMKII ha demostrado ser demasiado complejo para la cristalografía de rayos X, aunque se conocían partes de su estructura. Cuando se combina con la actina que forma el citoesqueleto, el sistema también se convirtió en la proteína más grande que Wolynes y su equipo han analizado a través de su programa de predicción de la estructura de proteínas, AWSEM.

Cuando terminaron, la estructura predicha por la computadora coincidía notablemente con las imágenes bidimensionales de microscopio electrónico de Waxham y su grupo que muestran claramente que los filamentos de actina paralelos se mantienen unidos, en forma de escalera por peldaños de CaMKII.

"Definitivamente hay pasos químicos preliminares que involucran la actividad enzimática de CaMKII antes de llegar a esta etapa; por lo tanto, no tenemos una imagen completamente clara de cómo juntar todo, ", Dijo Wolynes." Pero está claro que el ensamblaje del complejo es el paso clave en el que la química se convierte en una estructura a mayor escala que puede contener una memoria ".

CaMKII es especialmente adecuado para interactuar con actina, la proteína más abundante en las células eucariotas y una que tiene habilidades especiales en las neuronas, donde no solo tiene que dar a miles de dendritas (en cada uno de los miles de millones de neuronas) sus formas de reposo, sino que también debe darles un nivel de plasticidad para adaptarse a un aluvión constante de señales.

Las moléculas de actina se autoensamblan en torsión de filamentos. Los bolsillos hidrofóbicos entre estas moléculas están perfectamente configurados para unirse a CaMKII, una proteína grande con múltiples partes, o dominios. Estos dominios se bloquean en tres sitios de unión consecutivos en el filamento, y los giros colocan sitios de unión a intervalos regulares para evitar que las proteínas se acumulen.

El dominio de "asociación" de CaMKII es una subunidad de seis veces que también se une a los filamentos adyacentes para formar haces de actina, la columna vertebral de las espinas dendríticas que dan forma a estas protuberancias.

Estos haces permanecen rígidos si la dendrita contiene poco calcio. Pero cuando los iones de calcio entran a través de la sinapsis, se combinan con proteínas de calmodulina, permitiéndoles unirse a otra parte de CaMKII, el dominio regulatorio flexible. Eso desencadena la disociación de un dominio de CaMKII del filamento, seguido del resto de la proteína, abriendo una pequeña ventana de tiempo durante la cual los paquetes se pueden reconfigurar.

"Cuando entra suficiente calcio, la calmodulina activada rompe estas estructuras, Pero sólo por un tiempo, "Dijo Wolynes." Entonces el citoesqueleto se reforma. Durante ese tiempo, la columna dendrítica puede tomar una forma diferente que podría ser más grande ".

"Sabemos que el calcio aporta información a la célula, ", Agregó Cheung." Pero cómo las células nerviosas saben qué hacer con él realmente depende de cómo esta proteína codifica la información. Una parte de nuestro trabajo es conectar eso a nivel molecular y luego proyectar cómo estas simples reglas geométricas desarrollan estructuras a microescala más grandes ".

Los cálculos del equipo mostraron que el dominio de asociación es responsable de aproximadamente el 40% de la fuerza de unión de la proteína a la actina. Un dominio de enlace agrega otro 40% y el dominio regulatorio crucial proporciona el 20% final:una estrategia sensata, ya que el dominio regulador está en busca de calmodulinas de calcio entrantes que puedan descomprimir toda la proteína del filamento.

El proyecto se realizó a través del Centro de Rice de Física Biológica Teórica (CTBP), de los cuales Wolynes es codirector y Cheung un científico senior. Su asociación se remonta a cuando ambos estaban en la Universidad de California, San Diego, él como profesor y ella como estudiante de posgrado de Rice el físico José Onuchic, también codirector del CTBP. Wolynes también formó parte de su panel de revisión de tesis, ella dijo.

Cheung estaba al tanto de un trabajo anterior de Wolynes y su grupo de Rice que sugería que la actina estabiliza las fibras similares a priones que se cree codifican los recuerdos en las neuronas y decidió que era una buena combinación para su investigación con Waxham para ver cómo el calcio activa CaMKII.

"Este es uno de los problemas más interesantes de la neurociencia:¿cómo los cambios químicos a corto plazo conducen a algo a largo plazo? como la memoria ", dijo Waxham." Creo que una de las contribuciones más interesantes que hacemos es capturar cómo el sistema toma los cambios que ocurren en milisegundos a segundos y construye algo que puede sobrevivir a la señal inicial ".

El rompecabezas está lejos de estar completo, Dijo Wolynes. "El trabajo anterior de Margaret y Neal fue sobre el inicio de eventos de memoria, ", dijo sobre el estudio de sus colegas sobre la calmodulina." Nuestro artículo sobre priones trataba sobre la preservación de la memoria, al final del proceso de aprendizaje. Y la actina está en el medio. Puede haber muchas otras cosas en el medio, también.

"Estas preguntas generales son interesantes para mucha gente, ", dijo." Este es un elemento clave del problema, pero claramente no es el final de la historia ".