En 2017, unos 10 millones de personas padecieron tuberculosis y 1,6 millones murieron a causa de la enfermedad. Una razón por la que la infección por Mycobacterium tuberculosis es tan difícil de tratar es porque las bacterias pueden esconderse dentro de las células inmunes. Científicos de la Universidad de Groningen, junto con un equipo de la División de Reumatología, inmunología y alergia dirigida por el profesor D. Branch Moody en la Escuela de Medicina de Harvard y varios otros colegas, Ahora hemos descubierto un mecanismo clave en las bacterias que evita que las células inmunitarias las maten:las bacterias producen un tipo único de antiácido que provoca indigestión a las células inmunitarias. Los resultados fueron publicados en Biología química de la naturaleza el 19 de agosto de 2019.

Las bacterias invasoras son devoradas por células inmunes llamadas macrófagos. Encapsulan a los intrusos dentro de un fagosoma, una vesícula que luego se fusiona con otra vesícula llena de enzimas, el lisosoma. Después de esta fusión, las enzimas descomponen las bacterias. Pero no en el caso de Mycobacterium tuberculosis:"Pueden sobrevivir durante años dentro de un macrófago, donde los antibióticos apenas pueden alcanzarlos, "explica el químico Jeffrey Buter de la Universidad de Groningen, primer autor del artículo. Ha trabajado durante años en tuberculosis en Groningen bajo la supervisión del profesor Adri Minnaard, así como en la Escuela de Medicina de Harvard, supervisado por el profesor David Branch Moody. Ambos supervisores son coautores principales del nuevo artículo.

Virulencia

En un estudio anterior publicado en 2014, el equipo identificó lípidos presentes en M. tuberculosis pero no en M. bovis, una bacteria que es mucho menos virulenta. Los lípidos específicos de M. tuberculosis podrían influir en la virulencia. En efecto, se encontró e identificó un candidato importante como 1-tuberculosiniladenosina (1-TbAd), una adenosina modificada por la unión de un lípido en la posición 1. "Esta modificación es extremadamente rara en la naturaleza, "dice Buter, "sin embargo, M. tuberculosis produce y libera una cantidad relativamente grande de este compuesto".

Se identificaron dos enzimas críticas para la producción de 1-TbAd, pero el mecanismo por el cual esta molécula ayudó a la bacteria de la tuberculosis a sobrevivir seguía siendo un misterio. "Luego, encontramos una investigación realizada por otro grupo en 2004, en el que se demostró que la fusión del fagosoma y lisosoma estaba bloqueada debido a estas enzimas. Como el fagosoma necesita ser ácido para la fusión, esto nos llevó a la hipótesis de que el 1-TbAd desempeñaba un papel en la prevención de la acidificación del fagosoma ".

Neutralizador de acidez

'1-TbAd es un ácido débil y en equilibrio con su contraparte básica, "continúa Buter." En el ambiente ácido del fagosoma, esta base reducirá la acidez ”. Este hallazgo sugirió que la molécula funciona como un antiácido y evita que el fagosoma alcance el nivel de acidez requerido para fusionarse con el lisosoma.

El grupo realizó una serie de experimentos para descartar la posibilidad de que el compuesto de adenosina actuara a través de un receptor. Los hallazgos confirmaron que el 1-TbAd efectivamente funciona reduciendo la acidez directamente. Buter sintetizó diferentes variantes de la molécula para determinar qué partes de la molécula eran vitales para su función. "La parte lipídica es necesaria para atravesar las membranas y entrar en los fagosomas y lisosomas, "dice Buter.

Malaria

Los estudios de microscopía realizados en el laboratorio de Nicole van der Wel en el UMC de Amsterdam revelan que la exposición de los macrófagos a 1-TbAd hace que sus lisosomas se hinchen hasta cinco veces su tamaño normal. Las pruebas con macrófagos infectados con M. tuberculosis muestran que los fagosomas solo se hinchan significativamente en presencia de la enzima Rv3378c necesaria para producir 1-TbAd. "Hay varios mecanismos que impiden que los macrófagos maten a M. tuberculosis, pero descubrimos lo que parece ser un mecanismo clave para la supervivencia bacteriana ".

Curiosamente, el mecanismo por el cual actúa el 1-TbAd es el mismo que el de la cloroquina para matar el parásito de la malaria. "Esta droga bloquea el funcionamiento de los lisosomas del parásito". Sugiere que el 1-TbAd podría usarse como fármaco contra la malaria. "Pero también, apuntar a la producción de 1-TbAd podría matar M. tuberculosis dentro de los macrófagos. La enzima Rv3378c sería un objetivo interesante para el descubrimiento de fármacos, ya que la enzima es exclusiva de la bacteria de la tuberculosis ".