Profesor de Diseño de Fármacos de la Universidad de Groningen, Alexander Dömling, ha ideado un método para sintetizar rápidamente miles de nuevas moléculas y evaluar sus propiedades como fármacos potenciales. En un artículo publicado por Avances de la ciencia el 5 de julio, demuestra que este método funciona bien cuando se aplica a la química del ácido borónico, una técnica importante en química orgánica sintética. El estudio también produjo un inhibidor de la fosfatasa MptpB, un factor de virulencia de Mycobacterium tuberculosis, que anteriormente se había considerado un objetivo "indiscutible".

"Utilizamos una tecnología miniaturizada para realizar química orgánica en la escala de nanolitros para el descubrimiento de fármacos, ", explica Dömling." Esto nos permite crear un gran número de variantes de candidatos a fármacos y seleccionarlas para las propiedades requeridas en un sistema de alto rendimiento ". Él llama al sistema que presentó a principios de este año 'sin precedentes' para la química orgánica:" Esto field aún no ha adoptado los métodos de alto rendimiento que son comunes en otros lugares ".

Bloques de construcción

Dömling utiliza la dispensación acústica, una técnica que se introdujo en biología celular y bioquímica a mediados de la década de 2000. Los reactivos se almacenan en pequeños pocillos en las placas fuente. Los pulsos de ultrasonido se utilizan para disparar un pequeño gotitas de nanolitros desde los pocillos hasta otro pocillo en una placa invertida encima, la denominada placa de destino. La pequeña gota se adhiere a este nuevo pozo. Un sistema computarizado coloca la placa de destino para recolectar cuatro reactivos diferentes, cada uno con un componente químico diferente. A continuación, se deja que reaccionen entre sí.

"Este método nos permite sintetizar rápidamente miles de moléculas variantes mediante el uso de una gran cantidad de bloques de construcción ligeramente diferentes, "dice Dömling. Para una molécula hecha de cuatro bloques de construcción, con 1, 000 versiones para cada uno, la cantidad de moléculas diferentes que obtendrás es 1012. "Usando métodos de química orgánica ordinarios, esto llevaría un tiempo increíblemente largo para sintetizar y evaluar ".

Enfoque de un solo recipiente

En el sistema de Dömling, Se producen grandes cantidades de variantes en volúmenes de nanolitros en los pozos. Luego, estos pozos se muestrean y analizan mediante espectrometría de masas, para ver si se ha producido la molécula deseada. "Este es nuestro control de calidad, y también proporciona información sobre la reactividad de los componentes básicos ". Por último, las moléculas sintetizadas se prueban para determinar una propiedad requerida.

En dos artículos publicados anteriormente, Dömling describió este enfoque para la síntesis de derivados de isoquinolina e indol. Ahora, demuestra que el método también funciona para la química del ácido borónico, que se ha convertido en una herramienta muy importante en química orgánica. Los ácidos borónicos se utilizan como intermediarios en la creación de diferentes enlaces de carbono y también son de interés como posibles inhibidores de proteínas.

En este nuevo estudio, Dömling y sus colaboradores demuestran que las reacciones del ácido borónico funcionan bien. "Usamos un enfoque de un solo recipiente con condiciones suaves. Esto tiene la ventaja adicional de que no se necesitan grupos protectores para el ácido borónico, lo que facilita la síntesis ". Como explican los líderes del proyecto, el Dr. Neochoritis y el Dr. Shaabani, tradicionalmente, la síntesis de ácido borónico es secuencial, sintéticamente exigente y requiere mucho tiempo.

Tuberculosis

El estudio también muestra que las reacciones de nanomol se pueden escalar a cantidades de milimol, proporcionando buenos rendimientos. El cribado de los productos finales en las placas de destino da lugar a un interesante compuesto que actúa como inhibidor de la fosfatasa MptpB, un factor de virulencia de Mycobacterium tuberculosis. "Hasta ahora, esta clase de fosfatasas se ha considerado indisoluble debido a su sitio activo altamente cargado ".

En resumen, Los nuevos experimentos muestran que la reacción en un solo recipiente con ácido borónico en condiciones suaves a escala nanomol tiene una alta tasa de éxito y produce buenos rendimientos. "Creemos que nuestro enfoque ampliará notablemente la accesibilidad del espacio químico del ácido borónico para aplicaciones en síntesis, biología química, y descubrimiento de fármacos, ", dice Dömling. Los resultados también demuestran que el método de alto rendimiento funciona para diferentes reacciones químicas." Nuestro objetivo a largo plazo es convertir esto en un sistema automatizado en el que se utilice inteligencia artificial para refinar y optimizar los candidatos a fármacos ".