Los investigadores de la Universidad de Vanderbilt han descubierto cómo una bomba de proteínas distingue entre las sustancias químicas que expulsará de una célula y los inhibidores que bloquean su acción.

La bomba, llamada glicoproteína P, protege las células eliminando sustancias químicas potencialmente dañinas, pero contribuye a la resistencia a los medicamentos cuando esos productos químicos son medicamentos terapéuticos, lo que plantea un problema particular para el tratamiento del cáncer. Los nuevos hallazgos, reportado en la revista Ciencias , podría orientar el desarrollo de inhibidores más eficientes para prevenir la resistencia de las células cancerosas a la quimioterapia.

Los estudios respondieron una pregunta de larga data sobre la glicoproteína P, dijo Hassane Mchaourab, Doctor., Louise B. McGavock Profesora de Fisiología Molecular y Biofísica.

Mchaourab describe la glicoproteína P como una máquina molecular de dos partes:un motor que quema ATP y un dominio transmembrana que proporciona un pasaje para el sustrato (una molécula movida por el transportador). La energía de ATP aprovechada por el motor impulsa los cambios conformacionales que mueven los químicos fuera de las células.

Lo que no estaba claro es "cómo sabe el motor de ATP que una sustancia química está unida en el dominio transmembrana que está a una 'milla' molecular de distancia, "Dijo Mchaourab.

"Inhumanos, este transportador escupe productos químicos que incluyen antibióticos, medicamentos de quimioterapia contra el cáncer, antidepresivos, opioides ... lo que hace que una molécula sea un sustrato para esta bomba notablemente diversa, y ¿qué hace que una molécula sea un inhibidor? "

Los estudios actuales siguen los hallazgos que Mchaourab y sus colegas informaron en la revista. Naturaleza hace dos años. La glicoproteína P tiene dos sitios de quema de ATP, y los investigadores descubrieron utilizando un método de espectroscopia (resonancia de doble electrón-electrón, DEER) que los dos sitios son estructuralmente asimétricos:primero un sitio y luego el segundo sitio quema ATP. También encontraron que los dos pasos secuenciales están relacionados con el reconocimiento del sustrato.

Mchaourab recuerda que el escritor científico del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Bill Snyder, hizo una pregunta que le hizo pensar:¿por qué la naturaleza diseñaría un motor asimétrico?

"Le respondí que tal vez así es como el transportador sabe si está cargado con sustrato o no, ", Dijo Mchaourab." Pero habíamos hecho todos nuestros experimentos con el sustrato presente, porque así es como funciona el transportador ". Los investigadores no habían investigado la estructura de los sitios de quema de ATP en ausencia de sustrato.

"Fue un viernes, y me desperté esa noche pensando en la pregunta de Bill, "Mchaourab recordó." El lunes, Le pedí a Reza (becario postdoctoral) que repitiera los experimentos y retirara el sustrato. Y voilá, el motor se volvió simétrico, no importaba qué lado quemara ATP primero ".

En estudios adicionales con inhibidores de la glicoproteína P de tercera generación, los investigadores encontraron que estos inhibidores también estabilizan un estado simétrico, pero uno que es diferente del estado vacío.

"Un inhibidor ata al transportador para que no pueda pasar al estado asimétrico y no pueda ejecutar la carrera de potencia, el paso en el que el transportador se mueve de lo que llamamos hacia adentro hacia afuera y escupe el sustrato, "Dijo Mchaourab.

Conocer las diferentes conformaciones de la glicoproteína P que son estabilizadas por sustratos frente a inhibidores hará posible el cribado de moléculas inhibidoras más efectivas. También podría ayudar a los investigadores a comprender por qué los inhibidores existentes funcionaron mal en los ensayos clínicos.

"La glicoproteína P es un objetivo clínico tan importante, "Dijo Mchaourab." Ahora nos damos cuenta de que los inhibidores también funcionan en la asimetría del motor. La glicoproteína P sabe si está vacía o si se une a un sustrato o inhibidor modulando el nivel de asimetría ".