Donde una vez estuvo la herrería del pueblo ahora se encuentra un algoritmo, su poderoso martillo matemático golpea las proteínas para darles forma.

La profesión de herrero es una digna analogía de lo que los científicos de la Universidad de Rice han forjado:un nuevo método para hacer modelos estructurales precisos de proteínas que requiere mucho menos poder computacional que los enfoques de fuerza bruta existentes.

El objetivo de los modelos estructurales producidos por computación, según el físico Peter Wolynes del Centro de Rice de Física Biológica Teórica (CTBP), debe ser tan detallado y útil como los producidos por laboriosos medios experimentales, particularmente cristalografía de rayos X, que proporcionan ubicaciones detalladas para cada átomo dentro de una proteína.

El nuevo método se inspira en la metalurgia. Como el herrero que no solo debe calentar y enfriar un metal, sino también golpearlo correctamente para acercarlo a un producto útil, el proyecto Rice dirigido por Wolynes y el alumno Xingcheng Lin aplica fuerza en puntos estratégicos durante la simulación de modelos de proteínas para acelerar el cálculo.

"Una gran pregunta es si alguna vez podríamos tener más confianza en la precisión de los resultados de una simulación que en el resultado de los experimentos de rayos X". ", Dijo Wolynes." Estoy a punto de decir que ahí es donde estamos ahora, pero, por supuesto, el tiempo dirá."

El estudio aparece esta semana en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias Los investigadores han utilizado la cristalografía de rayos X durante más de un siglo para conocer las posiciones de los átomos dentro de las moléculas a partir de sus estructuras en los cristales de proteínas. Esta información es el punto de partida para los estudios de biología estructural, y se cree que la precisión es esencial para diseñar fármacos que interactúen con proteínas específicas.

Pero las estructuras cristalinas proporcionan solo una instantánea de una proteína que en realidad cambia su forma global y posiciones atómicas detalladas a medida que la proteína realiza su trabajo en la célula.

Wolynes y sus colegas han sido pioneros durante mucho tiempo en métodos computacionales para predecir estructuras plegadas a partir del panorama energético codificado en los aminoácidos de la proteína. En el nuevo trabajo abordan la ubicación detallada de las cadenas laterales de los aminoácidos que pueden ser empujados de esta manera por un algoritmo que parte de una vista de resolución moderada de la estructura global.

"Para alcanzar la resolución que queremos a partir de los modelos de grano grueso iniciales, normalmente necesitaríamos ejecutar la computadora durante dos meses, ", dijo." Pero descubrimos que primero podíamos simular los movimientos del modelo de grano grueso para encontrar aquellos movimientos que cambiarían los patrones de unión en la molécula de manera más sustancial.

"Algunos movimientos no hacen nada en absoluto:puede que esté agitando la mano, pero el movimiento importante es doblar el codo, "Dijo Wolynes." Entonces, Se nos ocurrió una receta para seleccionar los movimientos más significativos y los usamos para sesgar otra simulación realizada en alta resolución. Usamos deliberadamente la fuerza para empujar las proteínas en esas direcciones, luego miró las estructuras que resultaron para ver si eran más estables que con las que comenzamos ".

Como un herrero que saca arena de un trozo de metal, El equipo de Rice también encontró métodos para eliminar la "arenilla" de sus modelos:movimiento lento, voluminosas cadenas laterales cuya lenta dinámica absorbía el tiempo de la computadora mientras se doblaba una proteína. Sacar la arena no cambió el resultado, pero hizo el cálculo mucho más rápido.

"Los metalúrgicos calientan las cosas y las enfrían para recocerlas, pero también descubren cómo hacer los grandes movimientos que no van a suceder espontáneamente si solo mantienes el metal a una temperatura alta, "Dijo Wolynes." Hemos estado recociendo con modelos de grano grueso durante mucho tiempo. Pero los herreros también golpean el metal para sacar la arena, o escoria, y eso nos inspiró a deformar proteínas mecánicamente, también."

Wolynes dijo que CTBP ha actualizado metódicamente sus modelos para el plegamiento de proteínas y la predicción de estructuras utilizando nuevos lenguajes informáticos a lo largo de los años. lo que a su vez ha ayudado a los investigadores a atacar problemas más sofisticados.

"La recodificación de los modelos nos ha permitido observar moléculas 10 veces más grandes que antes, ", dijo." No hay nueva física, solo nueva programación y mejores computadoras paralelas, pero está marcando una diferencia real en los problemas prácticos que ahora podemos abordar ".