Los investigadores han lanzado una biblioteca de acoplamiento virtual ultra grande que se espera que crezca a más de mil millones de moléculas para el próximo año. Aumentará mil veces el número de compuestos "fabricados a pedido" fácilmente disponibles para los científicos para la biología química y el descubrimiento de fármacos. Cuanto más grande sea la biblioteca, mayores serán sus probabilidades de eliminar las moléculas "señuelo" inactivas que de otro modo podrían llevar a los investigadores a callejones sin salida. El proyecto está financiado por los Institutos Nacionales de Salud.

"Para mejorar los medicamentos para las enfermedades mentales, necesitamos analizar una gran cantidad de moléculas potencialmente terapéuticas, "explicó Joshua A. Gordon, MARYLAND., Doctor., director del Instituto Nacional de Salud Mental de los NIH (NIMH), que co-financió la investigación. "El modelado computacional imparcial nos permite hacer esto en una computadora, acelerando enormemente el proceso de descubrimiento de nuevos tratamientos. Permite a los investigadores "ver" virtualmente una molécula acoplada con su proteína receptora, como un barco en el muelle del puerto o una llave en la cerradura, y predecir sus propiedades farmacológicas. basado en cómo se prevé que interactúen las estructuras moleculares. Solo las relativamente pocas moléculas candidatas que mejor se adaptan al perfil objetivo en la computadora deben fabricarse y probarse físicamente en un laboratorio húmedo ".

Bryan Roth, MARYLAND., Doctor., de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) Chapel Hill, Brian Shoichet, Doctor., y John Irwin, Doctor., de la Universidad de California San Francisco, y colegas, informe sobre sus hallazgos el 6 de febrero de 2019 en la revista Naturaleza . El estudio fue apoyado, en parte, por subvenciones del NIMH, Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (NIGMS), el Fondo Común de los NIH, e Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS).

El programa Illuminating the Druggable Genome (IDG) del Fondo Común de los NIH, lanzado en 2014 para catalizar la investigación sobre proteínas que actualmente no se han estudiado y son posibles objetivos de intervención terapéutica, financió la expansión de la biblioteca de acoplamiento.

En los ultimos años, Roth, Shoichet, y sus colegas han empleado su enfoque de acoplamiento virtual basado en estructuras para descubrir secretos moleculares de un fármaco antipsicótico y LSD acoplados en sus respectivos receptores objetivo, y para crear un analgésico de diseño que se dirige selectivamente a los circuitos analgésicos cerebrales sin los efectos secundarios de la morfina.

Se sabe que existe un número asombroso de posibles moléculas similares a fármacos. Todavía, cientos de millones a miles de millones de moléculas diversas han permanecido inaccesibles debido a las limitaciones de los métodos existentes utilizados para compilar bibliotecas moleculares, dicen los investigadores. Por ejemplo, su técnica de acoplamiento virtual basada en estructura, mientras promete, corre el riesgo de encontrar muchos falsos positivos o "señuelos":las fallas en el modelo permiten moléculas que parecen plausibles pero resultan ser biológicamente inactivas.

Para superar este desafío, los investigadores se centraron en moléculas que resultan de 130 reacciones químicas bien caracterizadas utilizando 70, 000 bloques de construcción químicos diferentes. Las simulaciones por computadora con estas moléculas mostraron que a medida que aumentaba el tamaño de una biblioteca, la proporción de "verdaderos activos" y señuelos aumentó, al igual que el poder estadístico de un estudio aumenta con una muestra más grande.

En el nuevo estudio, los investigadores examinaron el acoplamiento basado en la estructura de 138 millones de moléculas con el receptor D4, una proteína clave que media las acciones del mensajero químico del cerebro, la dopamina, o la enzima AmpC, que confiere resistencia a ciertos antibióticos y ha demostrado ser difícil de bloquear.

"El receptor D4 es de particular interés para NIMH debido a su papel en la cognición y otras funciones ejecutivas de la corteza prefrontal del cerebro que a menudo se alteran en enfermedades mentales, "dijo Laurie Nadler, Doctor., de la División de Neurociencia y Ciencias Básicas del Comportamiento del NIMH, oficial de programa para la subvención que apoya el estudio del receptor D4.

Luego, los investigadores sintetizaron y probaron, en un laboratorio, las 549 moléculas principales que prácticamente se acoplaron mejor al receptor D4 y las 44 moléculas que se acoplaron mejor a la enzima. Estos estudios revelaron varias moléculas novedosas similares a fármacos que se unen solo al receptor D4 (y no a los receptores de dopamina D2 o D3 estrechamente relacionados) y activan o desactivan el receptor. Adicionalmente, una molécula (4163) emergió como el aglutinante más potente de AmpC hasta la fecha. El rango de acoplamiento de una molécula virtual predijo su probabilidad real de unirse al receptor de dopamina D4 en un ensayo de laboratorio.

El descubrimiento de moléculas nuevas y potentes para ambos objetivos también confirmó que las bibliotecas ultragrandes contienen moléculas que se adaptan mejor a una estructura de receptor determinada que las bibliotecas más pequeñas y que el acoplamiento virtual puede reconocer las moléculas y predecir el número total de compuestos activos esperados dentro de una biblioteca.

"Este nuevo estudio ilustra el potencial de la detección computacional imparcial y el acoplamiento molecular para descubrir nuevas moléculas de herramientas y agentes terapéuticos potenciales, proporcionar una vía rápida y sólida que conducirá directamente a nuevos tratamientos farmacológicos para enfermedades mentales, "añadió Gordon.