Los estudios de anticuerpos monoclonales humanos aislados de supervivientes del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) inducido por coronavirus o síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS) están revelando tácticas de defensa inmunológica sorprendentes contra virus mortales. La información atómica y molecular sobre el funcionamiento de los anticuerpos altamente potentes puede proporcionar información para prevenir estas infecciones pulmonares graves y, a veces, mortales.

En la actualidad, no hay vacunas ni tratamientos específicos disponibles para ninguno de los seis coronavirus que pueden infectar a los humanos. Algunos de estos coronavirus solo causan síntomas similares a los de un resfriado común, pero otros provocan neumonías letales. Los brotes mortales del pasado en varios países presagian la posibilidad de pandemias mediadas por coronavirus.

Adicionalmente, vigilancia genética de coronavirus en murciélagos, y el hecho de que el coronavirus MERS circula naturalmente en dromedarios, sugieren que los brotes anteriores pueden no ser incidentes inusuales. Es probable que la barrera de la especie animal / humana se vuelva a cruzar y conduzca a la aparición de nuevos coronavirus en el futuro.

Como parte de las iniciativas de anticipación y preparación, Los grupos de investigación de enfermedades infecciosas están tratando de desarrollar un arsenal contra el coronavirus. Un equipo internacional encabezado por científicos de UW Medicine se encuentra entre los que intentan comprender cómo los coronavirus del SARS y MERS infectan a los humanos. y cómo su presencia provoca una respuesta del sistema inmunológico. El grupo de investigación está particularmente interesado en cómo los anticuerpos neutralizantes se dirigen a la maquinaria de invasión celular del coronavirus.

Sus hallazgos más recientes aparecen en la edición en línea del 31 de enero de Celda . Los primeros autores son Alexandra Walls y Xiaoli Xiong, y el autor principal y principal es David Veesler, todo el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.

Los coronavirus tienen picos de superficie multifuncionales que reconocen y se adhieren a los receptores en la superficie de una célula huésped. Luego fusionan el virus y las membranas celulares. Usan estas glicoproteínas de pico triméricas como su herramienta de penetración molecular.

La glicoproteína de pico decora densamente la superficie de los coronavirus. Las numerosas proyecciones se asemejan a rebabas en una vaina de semillas. Los picos son clave para la infectividad y patogenicidad del coronavirus. Son el objetivo de los anticuerpos neutralizantes y el foco principal del diseño de vacunas de subunidades.

Estudios previos en el laboratorio de Veesler en UW Medicine analizaron los estados estructurales que ocurren en el pico de coronavirus antes y después de la reacción de fusión de membranas. Los investigadores observaron grandes cambios conformacionales en la glicoproteína de pico. Detalles sobre la activación de la cascada de fusión de membranas, sin embargo, permaneció confuso.

Utilizando microscopía crioelectrónica y otras potentes tecnologías, los investigadores obtuvieron información sobre cómo los anticuerpos monoclonales neutralizantes de los sobrevivientes del SARS y MERS inhiben los virus a nivel molecular. Sus hallazgos también ayudaron a dilucidar la naturaleza inusual de la activación de la fusión de membranas por coronavirus.

Los investigadores encontraron que tanto el SARS como los anticuerpos del coronavirus MERS bloquearon la interacción de los picos del virus con los receptores en la membrana de la célula huésped.

El anticuerpo del coronavirus del SARS también hizo algo inesperado:imitó funcionalmente la unión al receptor e indujo al pico a sufrir cambios conformacionales que condujeron a la fusión de la membrana. Este disparador parece estar impulsado por un mecanismo de trinquete molecular.

"El hallazgo es un ejemplo sin precedentes de mimetismo funcional, "señalaron los investigadores, "mediante el cual un anticuerpo activa la fusión de membranas recapitulando la acción del receptor".

Este estudio utilizó imágenes moleculares para caracterizar las estructuras de las glicoproteínas de pico de coronavirus del SARS y MERS en un complejo con sus respectivos anticuerpos.

Los investigadores también proporcionaron un plano de los carbohidratos que adornan las glicoproteínas de pico, en el contexto de virus completos. Los coronavirus utilizan esta estrategia para enmascarar la parte vulnerable de su aparato de fusión para limitar el acceso de los anticuerpos y exponerlo solo para llevar a cabo el reconocimiento y la infección de las células huésped.