Usando un nuevo tipo de reacción química, Los investigadores del MIT han demostrado que pueden modificar los antibióticos de una manera que potencialmente podría hacerlos más efectivos contra las infecciones resistentes a los medicamentos.

Al unir químicamente el antibiótico vancomicina a un péptido antimicrobiano, los investigadores pudieron mejorar drásticamente la eficacia del fármaco contra dos cepas de bacterias resistentes a los fármacos. Este tipo de modificación es simple de realizar y podría usarse para crear combinaciones adicionales de antibióticos y péptidos, dicen los investigadores.

"Típicamente, se necesitarían muchos pasos para obtener la vancomicina en una forma que le permitiera unirla a otra cosa, pero no tenemos que hacerle nada a la droga, "dice Brad Pentelute, profesor asociado de química del MIT y autor principal del estudio. "Simplemente los mezclamos y obtenemos una reacción de conjugación".

Esta estrategia también podría utilizarse para modificar otros tipos de fármacos, incluidos los medicamentos contra el cáncer, Dice Pentelute. La unión de dichos medicamentos a un anticuerpo u otra proteína objetivo podría facilitar que los medicamentos lleguen a sus destinos previstos.

El laboratorio de Pentelute trabajó con Stephen Buchwald, la profesora Camille Dreyfus de Química en el MIT; Scott Miller, profesor de química en la Universidad de Yale; e investigadores de Visterra, una empresa de biotecnología local, en el papel, que aparece en la edición del 5 de noviembre de Química de la naturaleza . Los autores principales del artículo son el ex postdoctorado del MIT Daniel Cohen, Postdoctorado del MIT Chi Zhang, y el estudiante graduado del MIT Colin Fadzen.

Una simple reacción

Muchos años atrás, Cohen hizo el descubrimiento fortuito de que un aminoácido llamado selenocisteína puede reaccionar espontáneamente con compuestos naturales complejos sin la necesidad de un catalizador metálico. Cohen descubrió que cuando mezclaba selenocisteína deficiente en electrones con el antibiótico vancomicina, la selenocisteína se unió a un punto en particular:un anillo de átomos de carbono rico en electrones dentro de la molécula de vancomicina.

Esto llevó a los investigadores a intentar usar la selenocisteína como un "mango" que podría usarse para unir péptidos y fármacos de moléculas pequeñas. Incorporaron selenocisteína en péptidos antimicrobianos naturales, pequeñas proteínas que la mayoría de los organismos producen como parte de sus defensas inmunológicas. Selenocisteína, un aminoácido natural que incluye un átomo de selenio, no es tan común como los otros 20 aminoácidos, pero se encuentra en un puñado de enzimas en humanos y otros organismos.

Los investigadores encontraron que estos péptidos no solo eran capaces de unirse con la vancomicina, pero los enlaces químicos ocurrieron consistentemente en el mismo lugar, por lo que todas las moléculas resultantes eran idénticas. Crear un producto tan puro es difícil con los métodos existentes para unir moléculas complejas. Es más, hacer este tipo de reacción con métodos previamente existentes probablemente requeriría de 10 a 15 pasos solo para modificar químicamente la vancomicina de una manera que le permita reaccionar con un péptido, dicen los investigadores.

"Esa es la belleza de este método, "Dice Zhang." Estas moléculas complejas poseen intrínsecamente regiones que pueden aprovecharse para conjugarse con nuestra proteína, si la proteína posee el mango de selenocisteína que desarrollamos. Puede simplificar enormemente el proceso ".

Los investigadores probaron conjugados de vancomicina y una variedad de péptidos antimicrobianos (AMP). Descubrieron que una de estas moléculas, una combinación de vancomicina y AMP dermaseptina, era cinco veces más potente que la vancomicina sola contra una cepa de bacteria llamada E. faecalis. La vancomicina ligada a un AMP llamado RP-1 pudo matar la bacteria A. baumannii, aunque la vancomicina sola no tiene ningún efecto sobre esta cepa. Ambas cepas tienen altos niveles de resistencia a los medicamentos y a menudo causan infecciones adquiridas en los hospitales.

Drogas modificadas

Este enfoque debería funcionar para unir péptidos a cualquier molécula orgánica compleja que tenga el tipo correcto de anillo rico en electrones, dicen los investigadores. Han probado su método con unas 30 moléculas más, incluyendo serotonina y resveratrol, y descubrió que se podían unir fácilmente a péptidos que contienen selenocisteína. Los investigadores aún no han explorado cómo estas modificaciones podrían afectar la actividad de los fármacos.

Además de modificar los antibióticos, como lo hicieron en este estudio, los investigadores creen que podrían utilizar esta técnica para crear medicamentos contra el cáncer dirigidos. Los científicos podrían usar este enfoque para unir anticuerpos u otras proteínas a los medicamentos contra el cáncer, ayudando a que los medicamentos lleguen a su destino sin causar efectos secundarios en el tejido sano.

Agregar selenocisteína a péptidos pequeños es un proceso bastante sencillo, los investigadores dicen, pero ahora están trabajando para adaptar el método para que pueda usarse con proteínas más grandes. También están experimentando con la posibilidad de realizar este tipo de reacción de conjugación utilizando el aminoácido más común cisteína como asa en lugar de selenocisteína.