Virólogo molecular Chad Petit, Doctor., utiliza la ciencia básica para combatir la influenza a través de experimentos a nivel atómico.

Esto incluye un virus mortal de la influenza aviar en China llamado virus de la influenza aviar H7N9. Desde el 2013, H7N9 ha infectado a 1, 625 personas, matando 623. Si bien no es altamente contagioso para los humanos, solo tres mutaciones podrían cambiar eso, convirtiendo al H7N9 en la temida Enfermedad X, el término que los expertos en salud utilizan para la próxima causa desconocida de una epidemia mundial.

En una investigación para mejorar las terapias contra la influenza contra el H7N9 y otras cepas de influenza, Petit y sus colegas de la Universidad de Alabama en Birmingham han detallado el sitio de unión y el mecanismo de inhibición de dos inhibidores experimentales de moléculas pequeñas de los virus de la influenza. Su informe se publica en el Revista de química biológica .

Los dos inhibidores experimentales estudiados por Petit, profesor adjunto de bioquímica y genética molecular de la UAB, son pequeñas moléculas cuyo mecanismo de acción preciso se desconocía. Los inhibidores se dirigen a la función de una proteína clave de la influenza llamada NS1, que tiene múltiples funciones para bloquear la respuesta inmunitaria del cuerpo durante la infección por influenza. Por lo tanto, NS1 es esencial para la supervivencia y adaptabilidad del virus de la influenza.

Petit y sus colegas utilizaron resonancia magnética nuclear, o RMN, espectroscopía para sondear las interacciones de los inhibidores con NS1. Primero mostraron que los inhibidores, llamados A9 y A22, interactuaban con solo uno de los dos dominios plegados independientemente de NS1, el dominio efector NS1.

Los investigadores observaron que las estructuras de ambos inhibidores de molécula pequeña eran muy similares a un fragmento de una proteína huésped llamada CPSF30 a la que se une el dominio efector NS1 para provocar un cortocircuito en la respuesta inmunitaria del cuerpo. Por lo tanto, los investigadores plantearon la hipótesis de que A9 y A22 bloquean la replicación viral de la influenza y bloquean la función NS1 al interferir con la interacción entre el dominio efector NS1 y CPSF30.

Los datos de RMN revelaron los aminoácidos particulares del dominio efector NS1 que están implicados en la unión del inhibidor. Los investigadores, utilizando dos proteínas NS1 significativamente diferentes de distintas cepas de influenza, incluida la cepa H7N9, mostró que secuencias similares de aminoácidos en las dos proteínas NS1 estaban involucradas en la unión del inhibidor.

La proteína NS1 de la gripe "española" de 1918

Además del chino H7N9 NS1, la otra proteína NS1 probada fue el dominio efector NS1 de la gripe "española" de 1918, que infectó a un tercio de la población mundial hace un siglo y mató de 50 a 100 millones de personas.

Posteriormente, los investigadores de la UAB utilizaron cristalografía de rayos X, dirigido por el profesor asistente de Microbiología de la UAB, Todd Green, Doctor., determinar la estructura tridimensional del dominio efector NS1 de la gripe "española" de 1918. Esto les permitió mapear el sitio de unión A9 / A22 en esa estructura, lo que confirmó su hipótesis:A9 y A22 interactúan con el bolsillo hidrofóbico del dominio efector NS1 que se sabe que se une a la proteína huésped CPSF30.

Los datos de cristalografía también mostraron que el dominio efector NS1 es capaz de dimerizar, utilizando una interfaz diferente de otros dos dímeros conocidos del dominio efector NS1. Se desconoce la importancia biológica de esta nueva forma de dímero.

"En total, Nuestros hallazgos proporcionan una fuerte evidencia del mecanismo de acción de dos compuestos anti-influenza que se dirigen a NS1, y los hallazgos aportan conocimientos estructurales significativos en NS1 que esperamos que promuevan e informen el desarrollo y la optimización de las terapias contra la influenza basadas en A9 y A22, "Dijo Petit.

La necesidad de nuevos compuestos antivirales es grande. Cada año, las cepas de influenza matan a 250, 000 a 500, 000 personas en todo el mundo, y el virus se caracteriza por cambios rápidos para producir cepas pandémicas contra las que pocas personas tienen inmunidad. La resistencia viral ha limitado la eficacia de varios compuestos antivirales anteriores que se desarrollaron para tratar la influenza.