Investigadores de la Universidad del Este de Finlandia han desarrollado nuevos compuestos antibacterianos, centrándose en el papel de la quinasa LsrK. La quinasa LsrK es una proteína involucrada en la comunicación bacteriana. En un nuevo estudio publicado en ChemMedChem , Los investigadores exploran la quinasa LsrK como un objetivo en el diseño de fármacos antibacterianos.

En una era de mayor resistencia a los antibióticos, es necesario centrarse en el desarrollo de nuevos agentes antibacterianos. El aumento de la resistencia nos alarma al seguir los mecanismos tradicionales de los antibióticos para el desarrollo de fármacos. Abordar esto, el consorcio INTEGRATE se centró en validar dianas novedosas que se pueden utilizar en el futuro desarrollo de fármacos antibacterianos. La detección de quórum (QS) es un proceso de comunicación bacteriana involucrado en la colonización del huésped, producción de factores de virulencia, formación de biopelículas y establecimiento de infecciones. Como consecuencia, la investigación de agentes inhibidores y apagadores de quórum, que interferiría con la producción y el procesamiento de mediadores de QS, se ha convertido en una nueva estrategia para el desarrollo de agentes anti-virus.

QS está mediado por moléculas de señalización llamadas autoinductores (AI) de una manera dependiente de la densidad de población. La molécula de señalización AI-2 es, derivado del precursor 4, 5-dihidroxi-2, 3-pentanodiona (DPD), participa tanto en la comunicación intraespecies como en la entre especies. LsrK es una quinasa involucrada en la fosforilación de moléculas AI-2, que (es decir, la forma fosforilada de AI-2) regula además la vía QS. Por lo tanto, la inhibición de LsrK puede conducir a la inactivación de la detección de quórum e interferir con la patogénesis.

No se han informado inhibidores o estructura proteica de LsrK (hasta 2018). Por lo tanto, Los investigadores de la Universidad de Finlandia Oriental iniciaron los esfuerzos de diseño de fármacos modelando la estructura de la proteína LsrK utilizando métodos computacionales. La estructura de la proteína modelada se utilizó para el cribado de la biblioteca de compuestos disponible en el Instituto de Medicina Molecular de Finlandia. Los aciertos priorizados se probaron en ensayos experimentales de inhibición de LsrK en la Universidad de Helsinki. Este estudio resultó en dos resultados principales, que fueron confirmados además por un enfoque basado en análogos. Este enfoque análogo dio como resultado cuatro éxitos más de actividad micromolar contra LsrK.

Los inhibidores de LsrK identificados a través de este estudio son la primera clase de inhibidores de LsrK informada hasta la fecha. Estos éxitos se optimizarán aún más para lograr una alta afinidad y funcionarán como herramientas útiles para mejorar nuestra comprensión de la inhibición de LsrK en la vía AI-2 y su importancia como una posible estrategia de antivirus. Teniendo en cuenta el conocimiento limitado sobre la estructura de LsrK, Nuestro estudio ofrece una gran visión general del comportamiento de la proteína y un punto de partida perfecto para comprender mejor la dinámica proteína-sustrato y cómo interferir con ella.