Las bacterias son ingenieros maestros de pequeños, moléculas biológicamente útiles. Un nuevo estudio en Comunicaciones de la naturaleza ha revelado uno de los trucos de este comercio microbiano:sintetizar y luego insertar un enlace nitrógeno-nitrógeno, como una pieza prefabricada, en una molécula más grande.

El descubrimiento fue realizado por un grupo colaborativo de químicos de la Universidad de Illinois y la Universidad de Harvard. Juntos, confirmaron que dos de otra manera no estaban relacionados, Los compuestos producidos por bacterias compartieron un conjunto inusual de pasos en sus vías biosintéticas. Descifrar este tipo de proceso bioquímico ayudará en la búsqueda de otros compuestos biológicos útiles.

"Es un identificador molecular o genético si ahora desea buscar otras moléculas nuevas que la gente no ha encontrado antes, "dijo Wilfred van der Donk, Richard E. Heckert, catedrático de Química e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. "Así que estamos muy entusiasmados tanto con lo que hay en el periódico como con lo que nos permite hacer en el futuro".

Productos naturales, sustancias producidas por seres vivos, nos han proporcionado antibióticos, antifúngicos, terapias contra el cáncer, y otros importantes compuestos farmacéuticos e industriales; La exploración continua del diverso mundo químico de los microbios es una de nuestras mejores esperanzas para el futuro descubrimiento de fármacos. Un enfoque principal de la investigación de van der Donk es la búsqueda para identificar nuevos productos naturales.

Van der Donk comparte ese objetivo con un equipo de investigación colaborativo dentro del Instituto Carl R. Woese de Biología Genómica (IGB), del cual es miembro. El equipo de investigación de Mining Microbial Genomes tiene como objetivo acelerar la búsqueda de productos naturales utilizando el poder de las tecnologías genómicas de próxima generación. Las herramientas que utilizan las bacterias y otros microbios para fabricar productos naturales son las enzimas, proteínas especializadas codificadas por genes. El objetivo de investigación a largo plazo del equipo es aprender a leer a través de los genomas bacterianos y, basado en los genes que posee cada especie, predecir qué compuestos son capaces de producir.

El equipo está especialmente interesado en una clase de moléculas llamadas fosfonatos que ya ha producido múltiples compuestos útiles. Al comienzo del presente estudio, querían comprender qué productos genéticos permiten que una célula forme una característica clave de un fosfonato particular llamado fosfazinomicina, un compuesto con propiedades antifúngicas:un enlace químico entre dos átomos de nitrógeno. Los compuestos con enlaces nitrógeno-nitrógeno reactivos reaccionan fácilmente con otras moléculas como el ADN y las proteínas y, como tales, pueden contribuir a la actividad antimicrobiana o anticancerígena.

"Estuvimos buscando fosfazinomicina como grupo durante probablemente una década, debido a la estructura muy inusual, pero no sabíamos qué genes "proporcionaban las enzimas para sintetizarlo, Van der Donk explicó. "Decidimos que está bien, descubramos cómo la naturaleza crea este enlace nitrógeno-nitrógeno ".

Una vez que el grupo comenzó a trabajar en el proyecto, Dos publicaciones de investigadores centradas en otros productos naturales describieron un proceso de formación de enlaces nitrógeno-nitrógeno en el que se incorpora un átomo de nitrógeno a la molécula. y luego se adjunta otro:el organismo está construyendo la molécula pieza por pieza, como un niño con un paquete básico de ladrillos Lego.

El grupo de Van der Donk descubrió con sorpresa que el enlace nitrógeno-nitrógeno de su molécula no se estaba formando de esta manera. En lugar de, las bacterias que estudiaron estaban creando enlaces nitrógeno-nitrógeno como parte de una molécula mucho más pequeña, como una pieza especial de Lego, y luego instalar esa parte en la molécula más grande que se convertiría en fosfazinomicina.

"Al continuar trabajando, nos dimos cuenta de que en nuestro sistema, se hace de manera muy diferente, ", dijo van der Donk." Parecía en nuestro caso como si la naturaleza estuviera creando esta molécula que contiene el enlace nitrógeno-nitrógeno como una entidad molecular preempaquetada que luego se vertió en una ruta biosintética existente ".

El proyecto de investigación tomó otro giro fortuito cuando el estudiante de posgrado y co-primer autor Kwo-Kwang (Abraham) Wang presentó los resultados preliminares en una conferencia. Se le acercó el estudiante graduado de química de Harvard Tai Ng, quien junto con su grupo de laboratorio dirigido por la profesora Emily Balskus estaba estudiando un producto natural y un agente anticanceroso prometedor llamado kinamicina. La kinamicina contiene un enlace nitrógeno-nitrógeno, y la investigación de Ng sugirió que también comparte el paso de prefabricación sospechoso de fosfazinomicina.

"Nos dimos cuenta de que su molécula [se sintetiza utilizando] los mismos genes, pero tampoco sabíamos cómo encajaba eso, porque están formando una estructura que contiene un enlace nitrógeno-nitrógeno completamente diferente que no se parece en nada a nuestra molécula, ", dijo van der Donk. Los dos grupos comenzaron a trabajar juntos, coordinar experimentos en los que se alimentaron moléculas marcadas a bacterias capaces de sintetizar cada uno de los dos productos naturales, para ver qué estructuras moleculares intermedias podrían introducirse sin problemas en la vía de biosíntesis natural dentro de la célula.

"Haríamos estos compuestos etiquetados, dárselos al organismo productor, aislar el producto final, para el grupo de Harvard kinamicina y para nosotros fosfazinomicina, y ver si el resto de nitrógeno-nitrógeno de las moléculas que estábamos alimentando a estos organismos se instaló en el producto final, ", dijo van der Donk." Hicimos eso para cuatro compuestos diferentes y cada vez la respuesta fue sí, sí, sí, sí."

Encontrar esta improbable coincidencia en la forma en que se producen dos moléculas diferentes aumentó la confianza de los investigadores en las funciones funcionales de los genes implicados. Ahora tienen una nueva firma genómica para agregar a su léxico, algo que pueden buscar en otros genomas bacterianos mientras continúan la búsqueda de productos naturales útiles.

"Necesitamos aprender más sobre cómo se fabrican los productos naturales conocidos. Este es un gran ejemplo; ahora que sabemos, podemos usar ese conocimiento. Antes de que, eran solo un montón de genes y realmente no sabíamos qué hacer con ellos, ", dijo van der Donk." Al buscar grupos de genes desconocidos [esperamos poder] ver inmediatamente desde el grupo de genes, esta tiene que ser una nueva molécula. . . ¿Podría esa molécula ser el próximo antibiótico o el próximo fármaco antitumoral? "