Los químicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) han inventado una técnica que supera un problema de larga data en la química orgánica y debería agilizar el proceso de descubrimiento y desarrollo de muchos fármacos nuevos. La técnica, conocida como funcionalización C-H no dirigida acelerada por ligando, Se espera que encuentre aplicación no solo en la industria química farmacéutica, sino también en una amplia gama de otras industrias químicas. Sin embargo, debería ser particularmente útil para alterar moléculas complejas de fármacos candidatos para encontrar versiones con propiedades terapéuticas óptimas.

"Se puede utilizar esta nueva tecnología para modificar una molécula de fármaco en una etapa tardía de síntesis, para mejorar las propiedades de la molécula sin tener que volver a cambiar la síntesis desde el principio, "dijo el autor principal del estudio, Jin-Quan Yu, Doctor., Frank y Bertha Hupp Profesores del Departamento de Química de TSRI.

El nuevo método informó esta semana en la revista Naturaleza , fue desarrollado por el laboratorio de Yu en colaboración con científicos de Bristol-Myers Squibb, que ya están aplicando el método en sus programas de desarrollo de fármacos.

Yu es conocido por los muchos métodos nuevos que él y su laboratorio han ideado para lograr una operación básica de construcción de moléculas conocida como funcionalización C-H. El término se refiere a la eliminación de un átomo de hidrógeno (H) del esqueleto de carbono (C) de una molécula orgánica y su reemplazo por un grupo de átomos más reactivo conocido como grupo funcional. Este último suele ser la clave de las propiedades biológicas o de otro tipo de la molécula. La funcionalización C-H frecuentemente involucra un átomo de metal, como el paladio, que cataliza la escisión inicial del enlace carbono-hidrógeno.

La mayoría de los avances recientes de Yu en la funcionalización de C-H han involucrado el uso de un grupo funcional especial conocido como grupo director. Un grupo director se convierte en parte de la molécula orgánica inicial (sustrato) y "dirige" eficazmente la reacción de funcionalización C-H para que se produzca en el enlace carbono-hidrógeno deseado en el sustrato.

Las funcionalizaciones C-H del grupo de dirección no siempre se pueden utilizar, sin embargo. "Para algunos sustratos, no hay un grupo de dirección adecuado, o no hay uno dentro del rango efectivo del enlace C-H que esté destinado a funcionalizarse, "Dijo Yu.

En esos casos, a menudo no hay buenas opciones. Los catalizadores metálicos en ausencia de un grupo director normalmente no interactuarán con el enlace C-H objetivo lo suficientemente fuerte o selectivamente para hacer el trabajo. El químico puede compensar la falta de un grupo director mediante el uso de una cantidad relativamente grande de moléculas de sustrato para aumentar estadísticamente las interacciones entre el catalizador metálico y las moléculas de sustrato, lo que permite que prosiga la activación de C-H. pero eso no es práctico, particularmente para sustratos que son difíciles de producir en grandes cantidades, ya que solo una pequeña porción del sustrato de gran valor se convertirá en los productos deseados.

Para superar este problema de larga data en el campo de la activación de C-H, Yu y su equipo, incluido el primer autor Peng Wang, un investigador asociado postdoctoral en el Laboratorio Yu, Buscó una molécula especial que pudiera servir como "ligando". En funcionalizaciones C-H catalizadas por metales, una molécula de ligando se fija al átomo de metal de una manera que mejora su reactividad con un enlace C-H dirigido.

En este caso, Las investigaciones del equipo de Yu finalmente los llevaron a una molécula ligando llamada 2-piridona. Usando una amplia clase de moléculas de sustrato llamadas arenos, encontraron que el ligando de 2-piridona mejora en gran medida la capacidad del paladio para realizar funcionalizaciones de C-H no dirigidas, tanto que los químicos pudieron usar cantidades normales en lugar de cantidades excesivas de las moléculas de sustrato de areno.

Usando la técnica, El equipo de Yu modificó una amplia variedad de arenos agregando grupos funcionales de las familias de moléculas orgánicas de olefinas y ácidos carboxílicos. Los productos incluían versiones modificadas de numerosas moléculas de interés para biólogos y químicos médicos:derivados de aminoácidos; la molécula de baliza fluoresceína; la cafeína estimulante de origen vegetal; el compuesto antitumoral de origen vegetal camptotecina; y productos farmacéuticos sintéticos, incluyendo fenofibrato, gemfibrozil, diflunisal, viloxazina y betaxolol.

Yu y sus colegas descubrieron que el uso de su ligando de 2-piridona no solo aceleraba la unión de grupos funcionales a moléculas de sustrato. En algunos casos, también alteró la selectividad de estas funcionalizaciones C-H, favoreciendo algunos sitios de la molécula sobre otros, al igual que lo hace un grupo director.

"El lugar donde se producen estas funcionalizaciones C-H en las moléculas de sustrato depende principalmente de sus propiedades y geometrías de carga intrínseca, pero hemos demostrado aquí que para algunas clases de arenes, el ligando también tiene el efecto de mejorar la selectividad de sitio de estas funcionalizaciones, "Dijo Yu.

Yu y su equipo han comenzado a estudiar los mecanismos detallados por los cuales el ligando de 2-piridona afecta las funcionalizaciones de C-H y esperan expandir la aplicación de la funcionalización de C-H no dirigida acelerada por ligando a otras clases de moléculas orgánicas más allá de los arenos.