Investigadores del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS), parte de los Institutos Nacionales de Salud, han desarrollado un sistema para acelerar el descubrimiento de compuestos químicos que inhiben una enzima implicada en varios cánceres. El conjunto de herramientas y métodos, que los investigadores utilizaron para probar más de 16, 000 compuestos, se describe en un nuevo artículo publicado en el Revista de química biológica .

La enzima NSD2, es hiperactivo en cánceres como la leucemia linfoblástica aguda y ciertos tipos de mieloma múltiple, por lo que inhibir la actividad de NSD2 parece una estrategia prometedora para tratar esas afecciones. Pero, hasta aquí, los investigadores no han podido encontrar ningún producto químico que bloquee de manera confiable NSD2 incluso en un tubo de ensayo en el laboratorio, mucho menos para probar como candidatos a fármacos en modelos vivos.

"Hay una falta total de sondas químicas disponibles, moléculas parecidas a drogas, para ayudar a estudiar la función (NSD2), "dijo Matthew Hall, el científico de NCATS que supervisó el nuevo trabajo.

Parte de la razón por la que ha sido difícil descubrir inhibidores químicos de NSD2 es que es difícil trabajar con la enzima en el laboratorio. NSD2 modifica las histonas, las proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN. Por razones técnicas, los científicos normalmente estudiarían este tipo de actividad utilizando un fragmento de la enzima y un fragmento de la proteína histona. Pero NSD2 funciona solo en nucleosomas completos:unidades de proteína histona en combinación con ADN.

"(NSD2 y proteínas similares) son muy exigentes, porque prefieren actuar solo sobre nucleosomas completos, ", Dijo Hall." Son snob cuando se trata de lo que están dispuestos a interactuar ".

Colaborando con la empresa de biotecnología Reaction Biology, El equipo de Hall, incluido el autor principal Nathan Coussens, desarrollaron pruebas de laboratorio con nucleosomas completos que podrían usarse para ver si NSD2 era capaz de modificar las proteínas histonas en presencia de varios compuestos. Los compuestos que el equipo probó provienen de la enorme biblioteca de productos químicos bioactivos de NCATS.

Pero encontrar un compuesto que parezca bloquear la actividad de NSD2 es solo el comienzo. Para confirmar que las sustancias químicas identificadas en la pantalla masiva inicial eran de hecho inhibidores genuinos que realizarían esta función de manera confiable y reproducible en futuros estudios de investigadores, el equipo de NCATS necesitaba utilizar varios tipos de métodos bioquímicos para confirmar la actividad de cada compuesto.

"Proyectamos 16, 000 moléculas, y obtuvimos 174 hits, pero eso no significa que todos realmente funcionen, ", Dijo Hall." Cuando reducimos gradualmente los (métodos de detección adicionales), llegamos a 44 moléculas. Usted clasifica a los candidatos fuera de su pantalla después de pedirle rigurosamente a su molécula que le demuestre su valía ".

Con varias moléculas que ahora han demostrado su valía en esta ronda de selección, El equipo de Hall espera continuar la búsqueda de inhibidores de NSD2 confiables que puedan usarse como herramientas de investigación y luego, más abajo en el camino, posiblemente como medicinas.

"Estamos en el proceso de planificar el cribado de cientos de miles de moléculas con el fin de encontrar moléculas que puedan optimizarse para la inhibición de NSD2 y difundirlas entre la comunidad de investigadores". "Dijo Hall.