a, Comparación de cicloadición y acoplamiento cruzado C – C. Bu, butilo; R – X, electrófilo R′ – M, nucleófilo. B, Estudio de caso:análisis retrosintético del bloque de construcción enantiopuro 3. Este bloque de construcción podría, en teoría, formarse a través de una reacción de Diels-Alder, pero las estructuras que se utilizarían para esto, 4 y 5, no se emparejan electrónicamente y no se produciría ninguna reacción; es más, la estrategia no daría lugar a ninguna modularidad. En su lugar, podría utilizarse un hipotético dihaloetileno vecinal (6); sin embargo, esto no es adecuado para la cicloadición convencional. 7 es un equivalente sintético viable. C, El anhídrido maleico se puede usar como un sustituto de dihaluro quiral modular disponible. Crédito: Naturaleza (2018). DOI:10.1038 / s41586-018-0391-9
Los científicos de Scripps Research han desarrollado una nueva y poderosa estrategia para sintetizar esqueletos moleculares de sustancias químicas utilizadas en medicamentos y otros productos importantes. una técnica que proporciona una flexibilidad y un control sin precedentes sobre la síntesis química, según un artículo publicado el 30 de julio en Naturaleza .
El método, que combina dos reacciones químicas utilizadas para construir anillos moleculares y unir secciones de moléculas complejas, podría acelerar el descubrimiento de nuevos fármacos al ofrecer la capacidad de construir de manera simple y eficiente una amplia variedad de arquitecturas moleculares. También promete proporcionar una opción versátil para sintetizar productos naturales desde cero en el laboratorio.
El equipo de Scripps, dirigido por Phil Baran, Doctor., reunió dos formas antiguas de construir moléculas, Acoplamiento cruzado C-C y cicloadición, proporcionando una elegante secuencia de reacciones químicas que aprovecharon los beneficios de cada método.
"Los químicos han tenido que elegir durante mucho tiempo entre estas dos clases de reacción incondicionales, ambos presentan marcadas ventajas, pero también deficiencias, "di Baran, titular de la Cátedra Darlene Shiley de Química en Scripps Research. "La combinación de estas dos reacciones resuelve esta dicotomía al aprovechar las fortalezas de ambas para proporcionar una estrategia confiable y versátil para producir moléculas complejas".
Acoplamiento cruzado C-C, un método de formación de enlaces que es altamente confiable y controlable, ha sido durante mucho tiempo el método de elección en la industria farmacéutica para sintetizar los esqueletos de candidatos a fármacos. Sin embargo, el método está limitado en su capacidad para construir arquitecturas tridimensionales complejas, lo que resulta en un número desproporcionado de moléculas de fármaco planas, una característica que potencialmente presenta un obstáculo para la creación de nuevos fármacos para objetivos biológicos cada vez más difíciles. Reacciones de cicloadición, a diferencia de, ofrecen la capacidad de construir formas tridimensionales altamente complejas en un solo paso, pero diferentes tipos de reacciones de cicloadición requirieron una preparación altamente personalizada, lo que limitaba su utilidad.
El compuesto epibatidina, una molécula estudiada como posible analgésico, es un ejemplo de una molécula compleja que se ha sintetizado mediante cicloadición. El medicamento para la presión arterial Cozaar, una droga mucho más simple en forma, fue descubierto y se fabrica utilizando un acoplamiento cruzado C-C. Baran y su equipo buscaron desarrollar una forma de construir los esqueletos de tales moléculas de una manera que fusionara la capacidad de generación de complejidad de la cicloadición con la confiabilidad y versatilidad del acoplamiento cruzado C-C.
Para hacer esto, resolvieron el enigma de elegir una reacción sobre la otra usándolos juntos. Su nueva estrategia supera una serie de obstáculos para sintetizar moléculas de forma escalonada, comenzando por construir un andamio molecular usando cicloadición, establecer su forma 3-D y luego usar el acoplamiento cruzado C-C para conectar otras entidades moleculares al andamio construido por cicloadición.
El equipo de Scripps informa que utilizó su nuevo método para construir más de 80 ejemplos de moléculas complejas, incluidos productos naturales (incluida la epibatidina) y compuestos que se producen actualmente a escala industrial pero con diferentes métodos. En muchos casos, la técnica ofrecía ventajas en términos de menos pasos, mayor rendimiento y capacidad para producir una variedad más amplia de formas de determinadas moléculas.
El investigador fue financiado por LEO Pharma y los Institutos Nacionales de Salud (Subvención:GM-118176).
Además de Naturaleza papel, Baran también escribió un artículo que proporciona contexto a la nueva técnica en Cuentas de investigación química .
