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    Una danza molecular de síntesis de fosfolípidos.

    CCT es una enzima clave que mantiene una composición equilibrada de fosfolípidos de la membrana celular. La imagen destaca la dinámica de una porción de la enzima CCT que es esencial para la regulación de sus funciones. La dinámica molecular se exploró en una colaboración entre los laboratorios de Cornell y Tieleman utilizando métodos computacionales. Crédito:Mohsen Ramezanpour y Jaeyong Lee

    La molécula más abundante en las membranas celulares es el lípido fosfatidilcolina (PC, comúnmente conocida como lecitina); respectivamente, las enzimas encargadas de sintetizarlo son fundamentales. Investigación publicada en la edición del 4 de mayo de la Revista de química biológica usó simulaciones por computadora para obtener información sobre cómo una de estas enzimas activa y apaga la producción de PC. Estos resultados podrían ayudar a los investigadores a comprender por qué pequeños cambios en esta enzima pueden provocar afecciones como ceguera y enanismo.

    Rosemary Cornell, profesor de biología molecular y bioquímica en la Universidad Simon Fraser en Canadá, estudia la enzima CTP:fosfocolina citidililtransferasa, o CCT. CCT establece la tasa de producción de PC en las células al unirse a las membranas celulares con bajo contenido de PC. Cuando se une a las membranas, la enzima CCT cambia de forma de una manera que le permite llevar a cabo el paso clave que limita la velocidad en la síntesis de PC. Cuando aumenta la cantidad de PC que forma la membrana, el CCT se cae de la membrana, y cesa la producción de PC.

    "La membrana es esta gran matriz macromolecular con muchas moléculas diferentes en ella, "Dijo Cornell." ¿Cómo reconoce esta enzima que 'Oh, ¿Debería reducir la velocidad porque el contenido de PC de la membrana es demasiado alto? '"

    Cornell y su equipo de proyecto:una colaboración con Peter Tieleman y un estudiante de posgrado, Mohsen Ramezanpour de la Universidad de Calgary y Jaeyong Lee y Svetla Taneva, investigadores asociados en SFU - pensaron que la respuesta debe tener que ver con los cambios dinámicos en la forma que experimenta la enzima cuando se une a una membrana. Pero estos cambios son difíciles de capturar con los métodos tradicionales de biología estructural como la cristalografía de rayos X, que toman una instantánea estática de moléculas. En lugar de, el equipo utilizó simulaciones computacionales de dinámica molecular, que utilizan información sobre las fuerzas entre cada átomo individual en una molécula para calcular las trayectorias de las partes móviles de la enzima.

    "Lo que parece (cuando visualiza la salida) es su gran molécula bailando frente a sus ojos, ", Dijo Cornell." No configuramos la simulación de dinámica molecular una sola vez, no dos veces, pero 40 diferentes (veces). Tomó meses y meses solo hacer las partes computacionales e incluso más meses tratando de analizar los datos después. De hecho, pasamos mucho tiempo una vez que obtuvimos los datos simplemente mirando en la pantalla estas moléculas danzantes ".

    La danza simulada de la molécula CCT mostró que cuando el dominio M, la sección de la enzima que normalmente se une a la membrana, se desprende de una membrana, atrapa el sitio activo de la enzima, impidiendo que lleve a cabo su reacción. Cuando el segmento enganchado se eliminó de la simulación, el equipo vio un movimiento de flexión dramático en el sitio de acoplamiento para el elemento de enganche, y especuló que esta flexión crearía un mejor sitio activo enzimático para catalizar la reacción cuando se uniera a una membrana. El equipo confirmó estos mecanismos mediante experimentos de laboratorio bioquímicos.

    Curiosamente, Estudios genéticos anteriores habían demostrado que las mutaciones en el gen que codifica CCT son responsables de afecciones raras como la displasia espondilometafisaria con distrofia de conos y bastones. que causa graves deficiencias en el crecimiento óseo y la visión, pero se desconocía cómo estos cambios en la enzima podían conducir a consecuencias tan dramáticas. Cornell espera que comprender cómo funciona la enzima pueda ayudar a los investigadores a descubrirlo.

    "Si solo tiene un pequeño cambio en CCT, Entonces, ¿cómo va a hacer que todo este proceso de síntesis de PC sea defectuoso? ”, pregunta Cornell.“ Eso es lo que estamos estudiando ahora mismo ”.


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