NuA4 / Tip60, un complejo con arquitectura de anillo de diamantes, es necesario para los procesos reglamentarios y de reparación. El equipo del profesor CAI Gang y del profesor Jacques Côté informa sobre la estructura de 4,7 Å del complejo de levadura NuA4 / TIP60, que aclara la arquitectura detallada y las interacciones moleculares entre las subunidades NuA4. El estudio relacionado se publica en línea en Comunicaciones de la naturaleza el 19 de marzo.

NuA4 / Tip60 es un complejo que cataliza sustratos críticos para la regulación de genes, Reparación del ADN y progresión del ciclo celular. Sin embargo, su complejidad compositiva y flexibilidad conformacional han impedido durante mucho tiempo a los investigadores explorarlo con alta precisión. Mediante microscopía crioelectrónica (cryo-EM), El equipo de CAI Gang ha proporcionado una vista de alta resolución de este complejo en una escala subnanométrica, e informa sobre los ensamblajes NuA4 / Tip60 por primera vez.

Tra1 / TRRAP y Eaf1 sirven como andamio para el ensamblaje de NuA4 / TIP60. Aunque Tra1 / TRRAP carece de actividad catalítica de quinasa, Adopta la conformación activa del dominio catalítico en el ensamblaje NuA4 / TIP60. Además de proporcionar más información sobre el andamiaje y los mecanismos regulatorios de Tra1 / TRRAP, la estructura aclara más detalles sobre las subunidades NuA4 / TIP60.

Inesperadamente, la estructura también muestra que las mutaciones TRRAP humanas se centran en gran medida en las superficies de interacción Tra1 / TRRAP que median el ensamblaje NuA4 / TIP60. Dado que Tra1 / TRRAP contiene puntos críticos para la generación de tumores, esta observación sugiere posibilidades contra el cáncer de dirigirse a la función de andamiaje de TRRAP. Además, Dado que Tip60 está significativamente regulado a la baja en muchos cánceres (es decir, de mama y próstata), Los inhibidores específicos de Tip60 podrían proporcionar un gran avance en el tratamiento del cáncer.

En el futuro, CAI Gang se centrará en obtener la estructura de la holoenzima y determinar la especificidad del sustrato y el mecanismo catalítico de NuA4 / Tip60. Estos podrían facilitar en gran medida el desarrollo de inhibidores específicos de TIP60 y potentes fármacos quimioterapéuticos, con el objetivo de tratar a más personas que padecen cáncer.