Los científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude han determinado cómo la región desordenada de una proteína sirve como reóstato molecular para ayudar a regular la supervivencia celular.

El drama de la supervivencia se desarrolla millones de veces al día en células de todo el cuerpo. Los resultados tienen consecuencias a largo plazo para la salud y el bienestar humanos, Dado que el sistema de vigilancia tiene la tarea de eliminar las células innecesarias y no deseadas, incluidas las células cancerosas. Hasta ahora, sin embargo, Los científicos no entendieron cómo el mecanismo involucrado en este proceso monitorea las condiciones celulares. Los hallazgos aparecen como una publicación avanzada en línea hoy en la revista. Biología química de la naturaleza .

La investigación se centró en la proteína Bcl-xL, miembro de la familia de proteínas Bcl-2 que promueve la supervivencia celular e inhibe la muerte celular programada (apoptosis) cuando las células están sanas. Investigaciones anteriores de St. Jude mostraron que Bcl-xL promueve la supervivencia celular al unirse e inhibir la actividad de p53 y otras proteínas que impulsan la apoptosis. Bcl-xL comúnmente se sobreexpresa en el cáncer para prevenir la capacidad natural de una célula de sufrir apoptosis.

Ampliando la investigación de otros científicos, Los investigadores de St. Jude han identificado cómo una región no estructurada o intrínsecamente desordenada (IDR) en Bcl-xL proporciona una mayor flexibilidad para monitorear las condiciones y determinar el destino celular. Los investigadores demostraron que, al igual que los reóstatos se pueden ajustar para atenuar o iluminar una habitación en respuesta a las condiciones cambiantes, la modificación química, o ajuste, del Bcl-xL IDR cambia el equilibrio del bloqueo a la promoción de la apoptosis.

"Las proteínas a menudo incluyen regiones estructuradas y no estructuradas, llamadas regiones intrínsecamente desordenadas, "dijo el autor correspondiente Richard Kriwacki, Doctor., miembro del Departamento de Biología Estructural de St. Jude. "Este estudio revela cómo una región intrínsecamente desordenada en una proteína puede desempeñar un papel regulador al actuar como un sensor de lo que está sucediendo en el entorno celular para restringir o promover la apoptosis.

"Esta investigación profundiza nuestra comprensión de un mecanismo básico que controla el destino celular, " él dijo.

Los investigadores utilizaron espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) y otras pruebas para determinar cómo la modificación de la IDR de la proteína influía en la supervivencia celular.

Por ejemplo, Los investigadores informaron que "ajustar" un aminoácido en el bucle Bcl-xL intrínsecamente desordenado a través de la unión química de un grupo fosfato, similar a ajustar el botón regulador de un reóstato, fomentaba la apoptosis. Este marcado se llama fosforilación. El grupo fosfato promueve la unión del IDR al sitio de unión de p53 en Bcl-xL. La interacción no solo bloquea la unión de p53, pero los resultados de la RMN revelaron que también distorsiona y debilita la unión de Bcl-xL de las proteínas BH3, cuales, junto con p53, puede desencadenar la apoptosis.

"La espectroscopia de RMN proporcionó información que fue esencial para comprender el mecanismo que ayuda a controlar las decisiones sobre el destino de las células, ", Dijo Kriwacki." Las imágenes de nivel atómico de RMN nos permitieron rastrear cómo la modificación de la región intrínsecamente desordenada de Bcl-xL condujo a niveles aumentados de proteínas proapoptóticas (proteínas p53 y BH3) para impulsar la muerte celular programada.

"La evolución de las IDR internas dentro de Bcl-xL y Bcl-2 permite que las proteínas respondan de manera flexible a diversas señales apoptóticas, perfeccionar sus funciones reguladoras, ", dijo." Modificaciones de las regiones intrínsecamente desordenadas, en respuesta a diferentes factores estresantes en el entorno, son un medio para ajustar la actividad antiapoptótica de Bcl-xL y Bcl-2 a las condiciones celulares cambiantes ".

Por ejemplo, Los agentes quimioterapéuticos promueven la fosforilación de la IDR de Bcl-2 y mejoran la muerte celular. "Esto destaca cómo el tipo de ajuste regulatorio descrito en este documento juega un papel en el tratamiento del cáncer, "Dijo Kriwacki.