Los biólogos del MIT han diseñado un nuevo péptido que puede alterar una proteína clave que muchos tipos de cánceres, incluyendo algunas formas de linfoma, leucemia, y cáncer de mama, Necesito sobrevivir.

El nuevo péptido se dirige a una proteína llamada Mcl-1, que ayuda a las células cancerosas a evitar el suicidio celular que generalmente es inducido por el daño del ADN. Al bloquear Mcl-1, el péptido puede obligar a las células cancerosas a sufrir una muerte celular programada.

"Algunas células cancerosas son muy dependientes de Mcl-1, que es la última línea de defensa que evita que la célula muera. Es un objetivo muy atractivo "dice Amy Keating, profesor de biología del MIT y uno de los autores principales del estudio.

Péptidos o pequeños fragmentos de proteína, son a menudo demasiado inestables para usar como drogas, pero en este estudio, los investigadores también desarrollaron una forma de estabilizar las moléculas y ayudarlas a entrar en las células diana.

Loren Walensky, profesor de pediatría en la Escuela de Medicina de Harvard y médico del Instituto de Cáncer Dana-Farber, también es un autor principal del estudio, que aparece en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias la semana del 15 de enero. Investigadores en el laboratorio de Anthony Letai, profesor asociado de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard y Dana-Farber, también participaron en el estudio, y el autor principal del artículo es el postdoctorado del MIT Raheleh Rezaei Araghi.

Un objetivo prometedor

Mcl-1 pertenece a una familia de cinco proteínas que desempeñan un papel en el control de la muerte celular programada, o apoptosis. Se ha descubierto que cada una de estas proteínas es hiperactiva en diferentes tipos de cáncer. Estas proteínas forman lo que se llama un "bloqueo apoptótico, "lo que significa que las células no pueden sufrir apoptosis, incluso cuando experimentan daños en el ADN que normalmente desencadenarían la muerte celular. Esto permite que las células cancerosas sobrevivan y proliferen sin control. y parece ser una forma importante de que las células se vuelvan resistentes a los medicamentos de quimioterapia que dañan el ADN.

"Las células cancerosas tienen muchas estrategias para mantenerse vivas, y Mcl-1 es un factor importante para muchas leucemias y linfomas mieloides agudos y algunos cánceres de tejidos sólidos como el cáncer de mama. La expresión de Mcl-1 está regulada al alza en muchos cánceres, y se consideró que estaba regulado al alza como un factor de resistencia a las quimioterapias, "Dice Keating.

Muchas compañías farmacéuticas han intentado desarrollar fármacos que se dirijan a Mcl-1, pero esto ha sido difícil porque la interacción entre Mcl-1 y su proteína objetivo ocurre en un tramo largo de 20 a 25 aminoácidos, que es difícil de bloquear con las pequeñas moléculas que se utilizan normalmente como fármacos.

Drogas peptídicas, por otra parte, puede diseñarse para unirse firmemente con Mcl-1, impidiendo que interactúe con su compañero de unión natural en la célula. El laboratorio de Keating pasó muchos años diseñando péptidos que se unirían a la sección de Mcl-1 involucrada en esta interacción, pero no a otros miembros de la familia de proteínas.

Una vez que se les ocurrieron algunos candidatos prometedores, encontraron otro obstáculo, que es la dificultad de conseguir que los péptidos entren en las células.

"Estábamos explorando formas de desarrollar péptidos que se unan de forma selectiva, y tuvimos mucho éxito en eso, pero luego nos enfrentamos al problema de que nuestro corto, Los péptidos de 23 residuos no son candidatos terapéuticos prometedores principalmente porque no pueden penetrar en las células, "Dice Keating.

Para tratar de superar esto se asoció con el laboratorio de Walensky, que había demostrado previamente que "engrapar" estos pequeños péptidos puede hacerlos más estables y ayudarlos a entrar en las células. Estas grapas que consisten en hidrocarburos que forman enlaces cruzados dentro de los péptidos, puede inducir a las proteínas normalmente flojas a asumir una estructura helicoidal más estable.

Keating y sus colegas crearon alrededor de 40 variantes de sus péptidos bloqueadores de Mcl-1, con grapas en diferentes posiciones. Al probar todos estos, identificaron una ubicación en el péptido donde colocar un alimento básico no solo mejora la estabilidad de la molécula y la ayuda a ingresar a las células, pero también hace que se adhiera aún más estrechamente a Mcl-1.

"El objetivo original del alimento básico era introducir el péptido en la célula, pero resulta que la grapa también puede mejorar la unión y mejorar la especificidad, ", Dice Keating." No esperábamos eso ".

Matar las células cancerosas

Los investigadores probaron sus dos principales inhibidores de Mcl-1 en células cancerosas que dependen de Mcl-1 para sobrevivir. Descubrieron que los inhibidores podían matar estas células cancerosas por sí mismos, sin medicamentos adicionales. También encontraron que los inhibidores de Mcl-1 eran muy selectivos y no mataban las células que dependen de otros miembros de la familia de las proteínas.

Keating dice que se necesitan más pruebas para determinar qué tan efectivos podrían ser los medicamentos para combatir cánceres específicos, si los medicamentos serían más efectivos en combinación con otros o solos, y si deben usarse como medicamentos de primera línea o cuando los cánceres se vuelven resistentes a otros medicamentos.

"Nuestro objetivo ha sido hacer una prueba de principio suficiente para que la gente acepte que los péptidos grapados pueden entrar en las células y actuar sobre objetivos importantes. La pregunta ahora es si podría haber algún estudio en animales realizado con nuestro péptido que proporcione una mayor validación , " ella dice.

Joshua Kritzer, profesor asociado de química en la Universidad de Tufts, dice que el estudio ofrece evidencia de que vale la pena seguir el enfoque de péptidos grapados y podría conducir a nuevos medicamentos que interfieran con interacciones específicas de proteínas.

"Ha habido muchos biólogos y bioquímicos que estudian las interacciones esenciales de las proteínas, con la justificación de que con una mayor comprensión de ellos, podríamos desarrollar fármacos que los inhiban. Este trabajo ahora muestra una línea directa desde la comprensión bioquímica y biofísica de las interacciones de las proteínas hasta un inhibidor, "dice Kritzer, que no participó en la investigación.

El laboratorio de Keating también está diseñando péptidos que podrían interferir con otros parientes de Mcl-1, incluyendo uno llamado Bfl-1, que ha sido menos estudiado que los otros miembros de la familia, pero también está involucrado en el bloqueo de la apoptosis.

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.