Se sintetizaron derivados de lumiracoxib para comprender la contribución de diferentes grupos químicos a la toxicidad. Los compuestos se probaron en células hepáticas humanas, y también con y sin la presencia de glutatión (GSH, un antioxidante), en microsomas de hígado humano (HLM). Cambios en la estabilidad del compuesto (a través de la formación de productos oxidados, -OH), reaccion quimica, y la formación de metabolitos y aluden al mecanismo causante de la toxicidad. Crédito:Ho Han Kiat, publicado en Investigación química en toxicología , 2016.
Los científicos farmacéuticos de NUS han descubierto los mecanismos involucrados cuando pequeñas modificaciones químicas de ciertos medicamentos farmacéuticos pueden causar daño en lugar de mejorar el tratamiento.
El proceso de diseño de fármacos para mejorar las actividades terapéuticas implica realizar pequeños cambios químicos en las moléculas del fármaco. Sin embargo, es un hecho menos conocido que las mismas alteraciones pueden empeorar la toxicidad del fármaco como efecto no intencionado. Esto significa que estas drogas, modificado para mejorar el tratamiento, en cambio, puede ser indeseable para el paciente.
Un equipo de investigación dirigido por el profesor HO Han Kiat del Departamento de Farmacia, NUS ha descubierto los mecanismos implicados cuando modificaciones químicas menores, como una sola sustitución de un pequeño grupo halógeno o alquilo (grupos funcionales en estructuras químicas) de fármacos farmacéuticos, altera el perfil de toxicidad de los fármacos. Las modificaciones químicas pueden hacer que el fármaco tenga efectos tanto beneficiosos como adversos en los pacientes. En determinadas situaciones, estos dos efectos pueden disociarse entre sí. Al comprender los mecanismos específicos que contribuyen a la toxicidad, los científicos farmacéuticos pueden modificar la estructura química para desarrollar fármacos más eficaces y seguros.
Usando experimentos in vitro con células hepáticas humanas, El equipo descubrió que las modificaciones químicas menores pueden afectar la estabilidad de los compuestos farmacológicos, ya que alteran la generación de metabolitos reactivos. Muchos de los metabolitos resultantes pueden alterar las funciones habituales de las proteínas, ADN y otras moléculas biológicas.
El profesor Ho Han Kiat con su equipo de investigación investiga los mecanismos involucrados cuando se realizan pequeñas modificaciones químicas en los medicamentos farmacéuticos. Crédito:Universidad Nacional de Singapur
Como parte de la investigación, el equipo usó un par de medicamentos antiinflamatorios, diclofenaco y lumiracoxib, que difieren mínimamente en términos de estructura, pero exhiben profundas diferencias en términos de toxicidad. El diclofenaco es un analgésico relativamente seguro que todavía se usa ampliamente en la actualidad. mientras que lumiracoxib se ha retirado del mercado debido a una toxicidad hepática grave. También se sintetizaron y evaluaron muchos otros compuestos con pequeños cambios químicos y se evaluó su potencial para causar toxicidad y cómo pueden metabolizarse de manera diferente en las células hepáticas.
El profesor Ho dijo:"Los resultados de la investigación muestran que es importante examinar el impacto toxicológico potencial al realizar cambios químicos menores en los medicamentos farmacéuticos. También proporciona una metodología para guiar el trabajo futuro en otros compuestos".
