Un proyecto de investigación que comenzó hace 20 años con un interés en cómo el litio trata los trastornos del estado de ánimo ha arrojado información sobre la progresión de cánceres de la sangre como la leucemia. La investigación, que se centra en una proteína llamada GSK-3, se publicará en la edición del 3 de noviembre de la Revista de química biológica .

El litio se considera un tratamiento muy eficaz para el trastorno bipolar y otros trastornos del estado de ánimo. pero todavía funciona en solo una fracción de los pacientes y tiene varios efectos secundarios. Es más, su mecanismo de acción es poco conocido, obstaculizando los esfuerzos para mejorarlo.

En 1996, Peter Klein de la Universidad de Pensilvania descubrió que una de las actividades biológicas del litio era inhibir GSK-3, una enzima que modifica otras proteínas uniendo moléculas de fosfato, un proceso llamado fosforilación. El efecto del litio sobre GSK-3 afectó el desarrollo de células animales, pero aún se desconoce qué conexión, Si alguna, esto tiene que ver con una enfermedad psiquiátrica.

Desde entonces, Klein, ahora profesor de medicina en la Universidad de Pensilvania, ha estado investigando muchos aspectos diferentes de la actividad de GSK-3. "En este papel, estábamos tratando de averiguar qué proteínas de la célula se ven afectadas por la inhibición de GSK-3, ", Dijo Klein." Comparamos células con GSK-3 con células que carecen completamente de GSK-3 para preguntar cómo cambiaron otras proteínas ".

"Los trastornos del estado de ánimo son tan multifacéticos en términos de vías y patologías implicadas; es realmente difícil precisar una vía específica, "dijo Mansi Shinde, un ex estudiante de posgrado en el grupo de investigación de Klein que dirigió el nuevo estudio. "Dijimos:veamos lo que hace GSK-3, y eso tal vez nos lleve hacia lo que hace el litio ".

El equipo de investigación utilizó espectrometría de masas para comparar la fosforilación de proteínas de células madre embrionarias de ratón con GSK-3 en pleno funcionamiento con células en las que se había eliminado el gen que codifica GSK-3. El conjunto de datos masivo resultante se llama fosfoproteoma, un catálogo completo de proteínas que son fosforiladas por GSK-3. El análisis de los datos arrojó algunos hallazgos sorprendentes.

La sabiduría convencional había sugerido que GSK-3 fosforila proteínas que contienen una secuencia de aminoácidos específica, pero el nuevo fosfoproteoma mostró que la mayoría de las proteínas cuya fosforilación dependía de GSK-3 no contenían esta secuencia. Notablemente, las proteínas fosforiladas incluían un grupo llamado factores de empalme, que empalman diferentes secciones de ARN mensajero, cambiando las proteínas que codifican. La ausencia de GSK-3 cambió los patrones de empalme de más de 200 ARN mensajeros.

El hallazgo de que GSK-3 podría afectar el empalme de ARN apuntó a una conexión inesperada:la leucemia. También se sabe que varios factores recientemente descubiertos como fosforilados por GSK-3 están mutados en la leucemia mieloide aguda, una afección en la que el empalme aberrante provoca una proliferación incontrolada de glóbulos blancos. Esta observación también podría explicar por qué uno de los efectos secundarios de tomar litio es un aumento en el recuento de glóbulos blancos.

"El efecto sobre los factores de empalme y otras mutaciones asociadas con la leucemia fue completamente sorprendente para mí, ", Dijo Klein. Por lo tanto, el grupo ahora está realizando investigaciones sobre cómo GSK-3 afecta el crecimiento de células sanguíneas sanas y leucémicas.

Shinde y Klein aún no están seguros de si el efecto de GSK-3 sobre el empalme de ARN explica su papel en los trastornos del estado de ánimo. El efecto de GSK-3 sobre el ARN mensajero en células neuronales, con o sin litio, sería necesario examinarlo para determinar esto. El estudio subraya cómo las investigaciones sobre la función biológica básica de un fármaco diana pueden conducir en direcciones inesperadas. "[El fosfoproteoma GSK-3] es un conjunto de datos realmente grande, ", Dijo Shinde." Es un recurso para el campo "." La relevancia para la leucemia podría ser directa y algo digno de estudio inmediato, " ", Dijo Klein." El papel en los trastornos psiquiátricos es un interés principal del trabajo, pero el impacto estaría en el camino, no inmediato ".